La tunisie Medicale - 2019 ; Vol 97 ( n°02 ) : 360-364
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Résumé

L’utilisation de la ciclosporine dans le syndrome néphrotique peut être envisagée en cas de cortico-résistance ou de cortico-dépendance. La ciclosporine est un immunosuppresseur à intervalle thérapeutique étroit et à grande variabilité pharmacocinétique justifiant son suivi thérapeutique pharmacologique (STP).
L’objectif de ce travail est d’évaluer le STP de la ciclosporine par la mesure de l'ASC0-12h chez des patients atteints de syndrome néphrotique et d’étudier les corrélations entre les ASC0-12h et les différentes concentrations sanguines de la ciclosporine.
Il s’agit d’une étude rétrospective (2009-2016). Le dosage de la ciclosporine a été fait par ARCHITECT®. Le calcul des ASC0-12h a été réalisé à partir de trois prélèvements faits à T0, T60min et T180min obtenus par un modèle de pharmacocinétique de population de la ciclosporine. 
Notre étude a porté sur 20 patients (29 cinétiques abrégées). La médiane de l’ASC0-12h était de 4,76 mg*h/L. En considérant la cible de 5 mg*h/L durant les 6 premiers mois,  6 ASC0-12h étaient infra-thérapeutiques et 5 étaient supra-thérapeutiques, aucune ASC0-12h n’était dans l’intervalle thérapeutique. En considérant la cible de 3 mg*h/L durant les mois suivants, 13 ASC0-12h  parmi 18 étaient supra-thérapeutiques.
Nous avons trouvé un coefficient de corrélation entre l’ASC0-12h de ciclosporine et la C0 de 0,798. La corrélation entre l’ASC0-12h et la C2h était de 0,909. La médiane de la C2h était de 878 ng/mL durant les six premiers mois versus 1039 ng/mL les mois suivants.
Nos patients sont surexposés à la ciclosporine et un STP de ce médicament par la détermination de l’ASC0-12h ou par la C2h serait plus intéressant que le STP par la C0 vu la meilleure corrélation entre l’ASC0-12h et la C2h. Le STP dans ce cas permet une meilleure adaptation individuelle de la posologie pour éviter essentiellement la toxicité de la ciclosporine.

Mots Clés
Article

Introduction
La ciclosporine est un immunosuppresseur efficace dans le traitement du syndrome néphrotique cortico-résistant et cortico-dépendant. Elle agit par inhibition de la synthèse des cytokines, principalement l’interleukine 2 (IL2) et le récepteur de l’IL2 (IL2-R) [1]. Le mécanisme d’action impliqué dans la réduction de la protéinurie serait une réduction du taux de filtration glomérulaire [2]. Sur le plan pharmacocinétique, la ciclosporine est caractérisée par un intervalle thérapeutique étroit ainsi qu'une grande variabilité inter- et intra-individuelle.
Son suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est indispensable permettant d'éviter le risque d'inefficacité ou de toxicité, principalement rénale.
Le STP de la ciclosporine peut être réalisé soit par la mesure de la concentration résiduelle (C0) ou de la concentration à 2 heures (C2h) après la prise médicamenteuse ou idéalement par la mesure de l'aire sous la courbe (ASC0-12h) qui reste le meilleur moyen reflétant l'exposition globale au médicament. A la différence de la greffe rénale, le STP de la ciclosporine dans le syndrome néphrotique n’est pas bien codifié.
En effet, la plupart des études concernant la pharmacocinétique de la ciclosporine ont été réalisées chez des greffés rénaux. Par ailleurs, des directives sont encore à mettre en place pour le STP de la ciclosporine dans le syndrome néphrotique, essentiellement chez l’enfant.
Dans ce cadre, les objectifs de notre travail étaient : i) d’évaluer le STP de la ciclosporine par la mesure de l'ASC0-12h chez des patients atteints de syndrome néphrotique, ii) d’analyser les différentes concentrations (C0, C2h, Cmax) de la ciclosporine dans cette population et iii) d’étudier les corrélations entre les ASC0-12h et les différentes concentrations sanguines de la ciclosporine.

Méthodes
Il s’agit d’une étude rétrospective de Janvier 2009 à Décembre 2016. Les données ont été collectées à partir de la base de données du Service de pharmacologie Clinique.

Patients
Vingt patients traités par la ciclosporine pour syndrome néphrotique (18 avec un syndrome néphrotique cortico-dépendant et 2 avec un syndrome néphrotique cortico-résistant) ont été inclus.
Chez tous ces patients, nous avons réalisé des cinétiques abrégées de 3 prélèvements. La dose initiale de la ciclosporine était fixée par les médecins traitants en se référant aux doses pondérales décrites dans le résumé des caractéristiques du produit.
Ont été exclus de ce travail, les patients traités pour syndrome néphrotique qui reçoivent un traitement immunosuppresseur autre que la ciclosporine, ainsi que les prélèvements non conformes (faits avant l’atteinte de l’état d’équilibre, sans identification claire, horaire de prélèvement non précisé).

Prélèvements 
Tous les prélèvements inclus ont été faits à l’état d’équilibre. Nous avons dosé la concentration résiduelle réalisée juste avant la prise de ciclosporine (C0), la concentration à une heure après la prise médicamenteuse et la concentration à trois heures après la prise médicamenteuse.
Pour tous les patients, des prélèvements de 3 à 5 mL de sang ont été réalisés à partir d’une veine périphérique sur des tubes EDTA.

Les cinétiques
Vingt-neuf ASC0-12h ont été calculées en utilisant un modèle de pharmacocinétique de population à deux compartiments, un central et un périphérique avec une distribution Erlang établi à l’aide du logiciel Nonmen® [3]. En utilisant ce modèle, le calcul des ASC0-12h a été fait par trois prélèvements faits à T0, T60min et T180min les mieux corrélés à l’ASC0-12h.

Dosage de la ciclosporine
Le dosage de la ciclosporine a été fait sur du sang total en utilisant la technologie de dosage immunologique microparticulaire par chimiluminescence (CMIA). Les dosages ont été faits par  ARCHITECT-ABOTT®. 
L’intervalle thérapeutique (tableau I) de la ciclosporine varie en fonction du délai après le début du traitement par ce médicament.

Analyse statistique
La saisie de la base de données et l’exploitation des résultats ont été faites par Excel Microsoft©. L’étude statistique descriptive était réalisée en utilisant le test U de Mann Whitney.  La différence est considérée significative à p < 0,05.

Résultats
Au total nous avons réalisé 29 cinétiques chez 20 patients. Chaque cinétique a comporté 3  prélèvements. Les caractéristiques morphologiques de nos patients sont résumées dans le tableau 1.
Dans ce travail, la médiane de dose pondérée au poids était de 6,25 mg/kg/j avec des extrêmes allant de 2,5 à 14 mg/kg/j. La médiane de dose était de 5,35 mg/kg/j les premiers 6 mois et de 6,8 mg/kg/j les mois suivants (sans différence significative).
La médiane de l’ASC0-12h de la ciclosporine était de 4,76 mg*h/L avec des extrêmes allant de 1,81 à 10,5 mg*h/L, la médiane de la C0 était de 148 ng/mL avec des extrêmes allant de 15,3 à 504,8 ng/mL et la médiane de la C2h était de 878 ng/mL avec des extrêmes allant de 368 à 2963 ng/mL. Nous n’avons pas trouvé de différence significative dans les différentes concentrations (C0, C2h, Cmax), les ASC0-12h et ASC0-12h/Dose quel que soit le délai suivant le début du traitement par la ciclosporine (tableau 2). La répartition des ASC0-12h en fonction de l’intervalle thérapeutique, a montré 13 ASC0-12h parmi 18 supra-thérapeutiques avec une médiane de 5,04 h*mg/L quand le délai suivant le début du traitement est supérieur à 6 mois. Quand le délai suivant le début du traitement est inférieur à 6 mois, aucune ASC0-12h n’était dans l’intervalle, 6 infra-thérapeutiques avec une médiane de 2,86 h*mg/L et 5 supra-thérapeutiques avec une médiane de 6,65 mg*h/L (tableau 3).
L’analyse des C0 et C2h a montré 23 C0 et 24 C2h parmi 29 supra-thérapeutiques (tableau IV).
La répartition de nos patients en fonction de l’âge (enfants et adultes) n’a pas montré de différence significative entre les concentrations (C0, C2h et ASC0-12h). Cependant, la dose de ciclosporine était significativement supérieure dans le groupe enfant par rapport au groupe adulte (7 mg/kg/j versus 2,8 mg/kg/j, p < 0,0001).
Nos résultats ont montré un coefficient de corrélation de 0,5 entre l’ASC0-12h et la dose et de 0,6 entre la C0 et la dose. Par ailleurs, un coefficient de corrélation de 0,798 entre la C0 et l’ASC0-12h et de 0,909 entre la C2h et l’ASC0-12h a été trouvé.
Discussion
Dans notre étude, la médiane de l’ASC0-12h était de 4,76 mg*h/L. En considérant la cible de 5 mg*h/L durant les 6 premiers mois,  6 ASC0-12h étaient infra-thérapeutiques et 5 étaient supra-thérapeutiques, aucune ASC0-12h n’était dans l’intervalle thérapeutique. En considérant la cible de 3 mg*h/L durant les mois suivants, 13 ASC0-12h  parmi 18 étaient supra-thérapeutiques. Une adaptation posologique par diminution de la dose de ciclosporine lorsque le traitement dépasse les 6 mois parait indispensable chez nos patients. 
Nous avons trouvé un coefficient de corrélation entre l’ASC0-12h de ciclosporine et la C0 de 0,798. La corrélation entre l’ASC0-12h et la C2h était de 0,909. La médiane de la C2h était de 878 ng/mL durant les six premiers mois versus 1039 ng/mL les mois suivants.

La médiane de dose pondérée au poids était de 5,35 mg/kg/j les premiers 6 mois et de 6,8 mg/kg/j les mois suivants (sans différence significative).
Dans la littérature, la ciclosporine est utilisée initialement à la dose de 6 mg/kg/j, puis à des doses plus faibles permettant d’obtenir des rémissions stables dans près de 75% des cas chez les enfants, mais avec un risque d’une part de dépendance et d’autre part de néphrotoxicité [7]. Dans notre étude nous n’avons pas pu évaluer l’efficacité du traitement par la ciclosporine vu le manque de données cliniques.
Contrairement à la greffe rénale, le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) de la ciclosporine dans le syndrome néphrotique n’est pas bien codifié.
Toutefois, les études s’alignent sur l’importance du STP de la ciclosporine dans le syndrome néphrotique vu le risque d’inefficacité et surtout de toxicité. Dans notre travail nous avons trouvé un coefficient de corrélation entre la dose de ciclosporine et l’ASC0-12h  de 0,5 ce qui confirme l’importance du STP de la ciclosporine dans le syndrome néphrotique.
L’ASC0-12h reste le meilleur moyen qui reflète l’exposition globale à la ciclosporine. Cependant, rares sont les études qui se sont appuyées sur l’ASC0-12h pour le STP de la ciclosporine dans le syndrome néphrotique.
Dans notre étude, l’ASC0-12h a été réalisée en utilisant le modèle de pharmacocinétique de population [3]. A travers ce modèle, nous avons pu mesurer les ASC0-12h de la ciclosporine chez les patients atteints de syndrome néphrotiques en faisant seulement trois prélèvements à T0, T60min et T180min. Nous avons pu aussi déterminer à travers le modèle la concentration à T2h. La médiane de l’ASC0-12h était de 4,76 mg*h/L avec des extrêmes allant de 1,81 à 10,5 mg*h/L.
Niaudet P et al. ont trouvé une moyenne des ASC0-12h égale à 3,08 mg*h/L chez 32 enfants traités par la ciclosporine pour syndrome néphrotique [15]. Dans une autre étude réalisée par Medeiros M et al., la moyenne des ASC0-12h était de 5,21 mg*h/L à une semaine de traitement et de 3,28 mg*h/L à 24 semaines de traitement. Ils ont expliqué la moyenne de l’ASC0-12h plus élevée au début du traitement par la fixation accrue de la ciclosporine sur les lipoprotéines entrainant une diminution de la forme libre de ciclosporine et donc une diminution de son élimination.
Dans notre étude, la médiane de l’ASC0-12h était de 3,52 mg*h/L dans les 6 premiers mois et de 4,81 mg*h/L les mois suivants, la différence n’était pas significative (p=0,33).
En analysant les C0, nous avons trouvé un coefficient de corrélation entre l’ASC0-12h de la ciclosporine et la C0 égale à 0,798.  Filler G a trouvé un coefficient de corrélation égale à 0,648 proche de celui trouvé dans notre étude [15]. Par ailleurs, Naito M et al. ont trouvé une très faible corrélation entre l’ASC0-4h et la C0 (r2 = 0,122) [16].
La médiane des C0 (154 ng/mL) trouvé dans notre étude quand le traitement par la ciclosporine dépassait les 6 mois est largement supérieure aux intervalles décrits dans la littérature. La médiane de dose était de 6,8 mg/kg/j, elle est aussi largement supérieure aux doses décrites dans la littérature. En effet, Rinaldi S et al. ont rapporté une dose moyenne de 4,4 mg/kg/j [19] et Niaudet P et al., une moyenne de dose à 5,4 mg/kg/j [18].
En considérant l’intervalle thérapeutique de 80 à 100 ng/mL pour la C0 durant les 6 premiers mois, 9 C0 parmi 11 étaient supra-thérapeutiques et en considérant l’intervalle thérapeutique de 60 à 80 ng/mL durant la période qui suit, 14 C0  parmi 18 étaient supra-thérapeutiques. Ces résultats suggèrent une adaptation posologique chez nos patients par diminution de la dose de ciclosporine et ceci quel que soit le délai après le début du traitement. 
D’autre part, Plusieurs études se sont basées sur la mesure de la C2h pour le STP de la ciclosporine chez les patients atteints de syndrome néphrotique. Ceci est expliqué par l’existence d’une meilleure corrélation entre la C2h et l’ASC0-12h. D’ailleurs, Saito T et al. ont rapporté que le STP de la ciclosporine dans le syndrome néphrotique pourrait se faire en mesurant seulement la concentration à T2h [20].
Dans notre étude, nous avons trouvé une bonne corrélation entre l’ASC0-12h et la C2h de l’ordre de 0,909 vu cette bonne corrélation la C2h peut refléter l’exposition à la ciclosporine.  Filler G a trouvé aussi une bonne corrélation entre l’ASC0-12h et la C2h égale à 0,829 [15] et il a conclu que le STP par la mesure de la C2h est le meilleur reflet de l’exposition à la ciclosporine. D’autre part, Naito M et al. ont rapporté une moins bonne corrélation entre l’ASC0-4h et la C2h de l’ordre de 0,784 [16].
La médiane de la C2h trouvée dans notre travail est très élevée quelle que soit la période qui suit le début du traitement.
En considérant l’intervalle thérapeutique de 450 à 550 ng/mL pour la C2h durant les 6 premiers mois, 7 C2h parmi 11 étaient supra-thérapeutiques et en considérant l’intervalle thérapeutique de 300 à 400 ng/mL durant la période qui suit, 17 C2h  parmi 18 étaient supra-thérapeutiques. Les résultats trouvés avec l’analyse des C2h confirment la surexposition de nos patients à la ciclosporine.
En conclusion, le point fort de notre travail c’est le STP de la ciclosporine par la mesure de l’ASC0-12h qui détermine le mieux l’exposition au médicament. Malheureusement, le caractère rétrospectif de ce travail n’a pas permis de faire la corrélation avec l’évolution clinique et biologique de la maladie. Nos résultats nous ont permis quand même de conclure que nos patients sont surexposés à la ciclosporine et qu’un STP de ce médicament soit par la détermination de l’ASC0-12h ou par la C2h serait plus intéressant que le STP par la C0. Le STP dans ce cas permet une meilleure adaptation individuelle de la posologie permettant d’éviter essentiellement la toxicité de la ciclosporine.

Conflits d’intérêts : Aucun.

Absence de conflits d’intérêt

TABLEAU I : CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION

Paramètres

Médiane (extrêmes)

Age (ans)

8 (1-49)

Sex Ratio (H/F)

3

Poids (kg)

28 (9,4-98)

Posologie (mg/kg/j)

6,25 (2,5-14)


TABLEAU 2 : REPARTITION SELON LE DELAI

 

≤ 6 mois

> 6 mois

p

Dose (mg/kg/j)

5,35

6,8

0,6757

C0 (ng/mL)

137,6

154

0,929

C2h (ng/mL)

878

1039

0,2528

Cmax (ng/mL)

937

1368

0,3315

ASC0-12h (mg*h/L)

3,52

4,81

0,3322

ASC0-12h/dose

0,035

0,029

0,7896


TABLEAU 3 : REPARTITION DES ASC0-12h, C0 et C2h

 

 

≤ 6 mois

> 6 mois

Nombre

Médiane

Nombre

Médiane

 

< IT

6

2,86

3

2,27

ASC0-12h (mg*h/L)

= IT

0

-

2

3,01/3,01

 

>IT

5

6,65

13

5,04

 

C0 (ng/mL)

 

< IT

2

75,5/77,3

2

52,5/15,3

= IT

0

-

2

77,6/66

>IT

9

195

14

204,45

 

< IT

1

436

0

-

C2h (ng/mL)

= IT

3

470

1

368

 

>IT

7

1141

17

1103


IT : Intervalle thérapeutique

Références
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  2. Desassis JF, Raats CJ, Bakker MA, van den Born J, Berden JH. Antiproteinuric effect of ciclosporin A in adriamycin nephropathy in rats. Nephron. 1997; 75 (3):336-41.
  3. Gaïes E, Eljebari H, Bacha MM, Woillard JB, Jebabli N, Helal I et al. Cyclosporine (Equoral®) Population Pharmacokinetics and Bayesian Estimation in Tunisian Renal Transplant Recipients. Enliven: Surgery and Transplantation. 2015;1(1):1-7.
  4. Iijima K, Sako M, Oba MS, Ito S, Hataya H, Tanaka R et al. Cyclosporine C2 monitoring for the treatment of frequently relapsing nephrotic syndrome in children: a multicenter randomized phase II trial.Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(2):271-8.
  5. Medeiros M, Perez-Urizar J, Mejía-Gaviria N, Ramirez-López E, Castaneda-Hernández G, Munoz R. Decreased cyclosporine exposure during the remission of nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2007;22:84-90.
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  10. Rinaldi S, Sesto A, Barsotti P, Faraggiana T, Sera F, Rizzoni G. Cyclosporine therapy monitored with abbreviated area under curve in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2005;20(1):25-9.
  11. Niaudet P, Reigneau O, Humbert H. A pharmacokinetic study of Neoral in childhood steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2001;16 :154-5.
  12. Saito T, Iwano M, Matsumoto K, Mitarai T, Yokoyama H, Yorioka N et al. Significance of combined cyclosporine−prednisolone therapy and cyclosporine blood concentration monitoring for idiopathic membranous nephropathy with steroid-resistant nephrotic syndrome: a randomized controlled multicenter trial.Clin Exp Nephrol. 2014;18 (5):784-94.
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