La tunisie Medicale - 2017 ; Vol 95 ( n°010 ) : 842-846
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Résumé

La rechute neuro-méningée des lymphomes B diffus à grandes cellules constitue une complication rare avec un pronostic réservé à cause d’une mortalité précoce. Certains facteurs de risque sont associés à un risque accru de rechute neuro-méningée :LDH élevées, plus d’une atteinte extranodale et l’atteinte de certains sites anatomiques. La place et les modalités de la prophylaxie neuro-méningée est un sujet de discussion encore controversé.De ce fait et à travers une revue de la littérature on propose de préciser l’intérêt et les modalités de la prophylaxie neuro-méningée aucours du traitement des lymphomes B diffus à grandes cellules.

Mots Clés
Article

La rechute neuro-méningée est une complication sévère au cours de l’évolution des lymphomesde haut grade.Le pronostic est réservé à cause d’une mortalité précoce malgré l’instauration d’un traitement adapté (1-3). La survie médiane après la rechute neurologique ne dépasse pas 12 mois (1,2,4,5).
La prophylaxie neuro-méningée au cours du traitement de première ligne  des lymphomes vise à réduire le risque de rechute neuro-méningée. A travers une revue de la littérature, on propose de préciser la place de la prophylaxie neuro-méningée au cours du traitement des lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) en essayant de répondre aux questions suivantes :
1-    Quelle est l’incidence de la rechute neuro-méningée dans les LBDGC?
2-    Quels sont les facteurs de risque de rechute neuro-méningée permettant de définir un groupe de patients à haut risque  pour lequel la prophylaxie est justifiée?
3-    Quels sont les modalités de la prophylaxie neuro-méningée et à quel moment est-elle envisageable au cours du traitement depremière ligne?

I-    Incidence de la rechute neuro-méningée :
L’atteinte neurologique au cours des lymphomes peut concerner le parenchyme, les leptoméninges ou les deux à la fois.
L’incidence est variable selon les séries : 2 larges séries du groupe d’étude des lymphomes de l’adulte(GELA)ont noté des taux de rechute neurologique de 5% et 8%chez des patients ne recevant aucune prophylaxie neuro-méningée (6,7).
Ce risque varie entre 2.2 et 2.8% dans les séries du groupe allemand,du groupe SouthWest Oncology Group (SWOG), de Haioun et d’Arkenan (5, 8-10). Ce taux faible est lié à l’utilisation du VP16 qui traverse la barrière méningée dans le protocole CHOEP du groupe allemandet àl’utilisation d’une chimiothérapie intrathécale et/ou deméthotrexate par voie systémique incorporé dans les associations de type MACOP-B ou d’irradiation cérébrale pour le groupe SWOG. Dans la série de Haioun, qui est hétérogène sur le plan histologique, le taux d’incidence de 2.2% est lié à une prescription d’une chimiothérapie intrathécale à J1 et àJ5 de chaque cycle ACVBP et de 2 cycles de Méthotrexate à haute dose (MTX-HD) en consolidation. Concernant l’approche de l’équipe d’Arkenan, la prophylaxie du SNC est basée sur la nature du site extranodal, et recommande unechimiothérapie intrathécale pour certains sites anatomiques permettant d’avoir une incidence de rechute de 2.7% à 3 ans.
La prophylaxie du SNC réduit de façon significative l’incidence moyenne de rechute neurologique : 2,97% en cas de prophylaxie  vs 6,12% en l’absence de prophylaxie, p=0,044 (11).
A  l’ère du Rituximab, différentes études ont évalué l’impact de cette molécule sur la survenue des rechutes méningées.Une méta-analyse de 7 études prospectives, utilisant le Rituximab en association avec les protocoles CHOP ou CHOEP chez 4859 patients,a noté une incidence de rechute au niveau du SNC de 5.52% [3.21% - 7.73%]  et sans différence significative comparativement à celle observée en  l’absence de Rituximab (4.43% ; p = 0.94) (11).Les auteurs concluent ainsi à l’absence d’impact de l’utilisation du Rituximab sur l’incidence de rechutes neurologiques.
Le groupe GELA, en comparant CHOP vs R-CHOP chez les sujets âgés, n’a pas retrouvé d’impact significatif sur le risque de rechute au niveau du SNC(7).Cetteabsence d’effet est due à la faible concentration de Rituximab dans le LCR après une injection intraveineuse : 0.1% du taux sérique. D’autres séries ont confirmé cette donnée (12).
Cependant un effet protecteur du Rituximab sur le risque de rechute neuro-méningée a été signalé. Ainsi une revue rétrospective des données de 1222 patients inclus dans le protocole RICOVER-60 a noté une diminution de la rechute au  niveau du SNC chez les patients recevant le Rituximab : le taux de rechute au niveau du SNC est de 4.1% et 6.9% respectivement avec et sans Rituximab (p=0.046) (12).Cette donnée a été notée également dans d’autres séries (13, 14,15). Cette baisse des rechutes neuro-méningées en présence de Rituximab semble être liée à une diminution des rechutes systémiques.
L’utilisation du Rituximab semble diminuer la survenue des  rechutes au niveau du parenchyme cérébral (11). Cependant pour Mitrovic et al,l’atteinte parenchymateuse reste la plus importante malgré l’utilisation du  rituximab (16).

II-    Les facteurs de risque de rechute neuro-méningée :
La prophylaxie du SNC n’est pas systématique vu que le risque de rechute neuro-méningée n’est pas le même pour tous les patients.
L’identification desLBDGC à haut risque de rechute neuro-méningée,pour qui la prophylaxie est indispensable, est d’une grande importance.
Le site anatomique atteint constitue un facteur de risque indépendant. Les sites fréquemment incriminés sont représentés par l’atteinte épidurale, naso-pharyngée, testiculaire, mammaire, osseuse, médullaire, rénale et surrénalienne (13, 17-19).
Le comité britannique des pratiques en Hématologie recommande la prophylaxie neuro-méningée au cours du traitement des lymphomes en présence d’une atteinte testiculaire, mammaire ou épidurale avec un niveau d’évidence élevé (1B) (20). Les auteurs sont unanimes  sur l’importance de la mise en route de la prophylaxie neuro-méningée pour les LBDGCavec un IPI élevé, un taux de LDH> 1 normale et plus d’une atteinte extra nodale (8,21). Le groupe allemand, sur une série de 1693 patients, a montré que l’IPIaa n’est pas corrélé au risque de rechute et que l’utilisation de VP16 diminue le risque de rechute au niveau du SNC (p = 0.017) (5).
 Hollender A et al ont noté que les facteurs suivants sont associés à un risque accru de rechute au niveau du SNC : taux de LDH> 1 normale, une hypoalbuminémie, âge > 60 ans, un stade étendu et une atteinte rétropéritonéale.Le risque de rechute neuro-méningée s’élève à 25% à 5 ans  lorsque le patient présente  plus de3 facteurs. Ce score a permis d’identifier 54% des patients ayant une rechute du SNC mais l’hétérogénéité de la cohorte a limité l’application de ces conclusions (22).
En analyse multivariée, Chihara et al ont retenu comme facteurs de risque : l’atteinte extra nodale, la lymphopénie < 1 000/mm3et le caractère Bulky. Le risque s’élève chez les patients présentant 2 ou 3 facteurs (23). Une étude rétrospective, de 550 patients atteints de LBDGC, a noté qu’un taux de monocytes initial > 510 éléments /mm3 est un facteur indépendant de rechute au niveau du SNC (24).
Les profils génétiques et moléculaires peuvent contribuer à augmenter le risque de rechute ;ainsi un profil double hit ou triple hit peut s’associer à un risque de rechute neurologique de 50%(25).
L’origine de la cellule du centre germinatif est associée à un risque élevé de rechute du SNC (26).
L’étude MInt a démontré qu’aucun de ces  facteurs de risque n’est suffisamment discriminant. En effet, moins de 10 % des patients avec un IPIaa> 1 et 8% de ceux présentant un taux élevé des LDH et des localisations extra nodales ont présenté une rechute neuro-méningée (27).
Il est habituel d’omettre la prophylaxie neuro-méningée chez les patients de plus de 80 ans, les possibilités thérapeutiques étant alors nulles en cas de rechute au niveau du SNC (28).
Fletcher et al ont proposé une stratification des LBDGC selon le risque de rechute neurologique. Ils distinguent 3 groupes : le groupe à haut risque (Réarrangement MYC/ Réarrangement Double-hit, > 1 site extranodal+ LDH > 1 normale, atteinte rénale ou mammaire + LDH > 1 normale, atteinte testiculaire), le groupe intermédiaire (> 1 site extranodale sans augmentation du taux des LDH, atteinte rénale ou mammaire isolée sans  augmentation du taux des LDH, LDH >1 normale) et le groupe à faible risque (< 1 site extranodale sans augmentation du taux des LDH) (29).

III-    La prophylaxie neuro-méningée : comment et quand?
La prophylaxie neuro-méningée au cours du traitement de1ère ligne duLBDGC est basée sur la chimiothérapie intrathécale et/ou le MTX-HD.
1-    La chimiothérapie intrathécale (CT-IT) :
L’administration de chimiothérapie dans le LCR permet de contourner la barrière sang-LCR et peut constituer un moyen thérapeutique en l’absence de troubles de la circulation du LCR.L’utilisation de MTX seul à 15mg ou associé à la dose de 12 à 15 mg d’hémisuccinate d’hydrocortisone et à 40 mg d’aracytine par voie intrathécale permet d’atteindre seulement les leptoméninges. Le nombre moyen recommandé d’injections intrathécale dans la littérature est de 4 (3 à 6) (19).Le groupe d’étude des lymphomes en Tunisie (GELT) recommande 4 injections de CT-IT pour les patients ayant un IPIaa ≥ 1.
Les céphalées, l’arachnoïditeinflammatoire aseptique et l’encéphalite sont des complications possibles après une CT-IT.
L’obésité, la scoliose ou l’antécédent de chirurgie rachidienne engendrent des difficultés à la réalisation de la ponction lombaire. L’utilisation du réservoir d’Omaya dans ces cas n’est pas dénuée de risques :infections, hémorragie cérébrale, dysfonctionnement et leuco-encéphalopathie localisée nécrosante.
Dans l’étude randomisée de Tilly et al, utilisant l’association de MTX intrathécal et par voie systémique pour la prophylaxie, les auteurs ont noté un taux de rechute au niveau du SNC de 2.8% et de 8.3% respectivement dans les groupes avec ou sans prophylaxie (6). Cette étude ainsi que d’autres ont démontré le bénéfice de la CT-IT (8, 9, 30, 31).
D’autres études  ont conclu à l’absence de bénéfice de la CT-IT dans la réduction de l’incidence des rechutes au niveau du SNC (10, 12, 32, 33).
En l’absence d’étude randomisée testant le bénéfice de la CT-IT seule, on ne peut ni confirmer ni infirmer le bénéfice de ce moyen dans la prévention d’une rechute neuro-méningée au cours des LBDGC.
L’utilisation de Rituximab en intrathécal dans le cadre de la prophylaxie neuro-méningée n’est pas indiquée.
L’aracytine est un autre agent utilisé par voie intrathécale. La forme liposomale offre la mêmeefficacité avec moins de toxicité par rapport à la forme libre (34).
A l’ère du rituximab et où  les atteintes parenchymateuses sont de plus en plus fréquentes, plusieurs auteurs pensent qu’il est illusoire d’assurer une prophylaxie neuro-méningée basée seulement sur la chimiothérapie intrathécale chez les patients à haut risque.
2-    La chimiothérapie par voie intraveineuse :MTX-HD par voie systémique
Les preuves de l’efficacitédu MTX-HD découlent des publications concernant le traitement du lymphome cérébral primitif.
Le MTX-HD est très efficace dans la prévention de l’atteinte  du SNC à cause d’un bon passage de la barrière sang-LCR avec une concentration acceptable au niveau du LCR du fait d’une faible clairance plasmatique (35).
Ferreri et al ont étudié l’efficacité de plusieurs schémas d’administration du MTX et ils ont démontré que la plus grande aire sous la courbe est associée à un meilleur pronostic et une survie globale meilleure.  La dose et le temps de perfusion influencent l’efficacité du MTX (36, 37). Ainsi il est recommandé  d’utiliserle MTX à une dose  3g/m2 en une perfusion rapide de 3-4 heures avec un sauvetage par l’acide folinique(15 mg/m2 toutes les 6 heures à commencer 24 heures après le début du MTX) (36, 38).
La perfusion continue du MTX en 24 heures à la dose de 1 g/m2 engendre une toxicité plus importante(38).
Dans l’essai randomisé 93-5 du GELA, Tilly et al ont noté la supériorité du protocole ACVBP (comportant une CT-IT et du MTX-HD) par rapport au CHOP avec une réduction significative de l’incidence de rechute au niveau du SNC (2.7% vs 8.3%) (6).
Un essai randomisé en phase III du SWOG-8516, incluant 899 patients atteints de lymphome de haut grade, a conclu à l’absence de différence significative concernant l’incidence de rechute neurologique entre les patients ne recevant pas de MTX-HD et ceux recevant le MTX à faible ou à moyenne dose (400mg/m2 à 1.5g/m2) (10).
Abramson et al ont rapporté les résultats du MTX-HD à 3.5 g/m2 à J15 des cycles CHOP±R (pour les cycles 2, 4,6)chez 65 LBDGC à haut risque de rechute neurologique. L’efficacité du MTX-HD a été prouvée en diminuant l’incidence de rechute à 3%. Une néphrotoxicité, surtout pour la population âgée de plus de 60 ans, a entrainé l’arrêtmomentané ou définitif des cures de MTX. Le caractèrerétrospectif de cette étude ainsi que l’absence de groupe témoin constituent des facteurs diminuant la fiabilité des conclusions (39).
Ferreri et al ont noté une réduction significative du taux de rechute chez les patients à haut risque recevant 3 à 4 cycles de MTX à 3 g/m2 toutes les 2 à 3 semaines après la fin de la chimiothérapie à 2.5% vs 12 % en l’absence de MTX-HD (40).L’administration de la prophylaxie après la fin des cures de chimiothérapie semble favoriser les rechutes neurologiques précoces mais plusieurs auteurs pensent que ces rechutes au niveau du SNC ne sont que des localisations initiales infracliniqueset proposent une prophylaxie précoce en alternance avec les cycles de chimiothérapie (41). Néanmoins cette approche n’est pas dénuée de toxicité et de non respect des délais des cures de chimiothérapie. Une étude randomisée prospective est nécessaire pour pouvoir répondre à ces questions.

Conclusion
La prophylaxie neuro-méningée au cours du traitement de première ligne  des lymphomes vise à réduire le risque de rechute neuro-méningée. La question des patients pouvant bénéficier d’une telle prophylaxie reste débattue. Il semble raisonnable de la proposer aux patients présentant des localisations extra-ganglionnaires à risque, aux patients avec un IPI élevé et aux patients avec des LDH élevées associées à au moins une atteinte extra-ganglionnaire.
Les modalités de la prophylaxie ainsi que le meilleur timing de réalisation restent à préciser.

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