La tunisie Medicale - 2017 ; Vol 95 ( n°06 ) : 434-439
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Summary

Background : Extracapsular extension of nodal metastasis has recently emerged as an important prognostic factor in different malignancies. In colorectal cancer (CRC), only a limited number of studies have been published and its prognostic value has not yet been completely established.
Aims : To assess the incidence of extracapsular invasion (ECI) in lymph node (LN) metastasis in colorectal adenocarcinoma and to investigate the correlation between this parameter and other clinico-pathological factors.  Furthermore, its effect on overall and disease free survival were evaluated.
Methods: Seventy-five patients who underwent colorectal resection for adenocarcinoma with node metastasis were included in this study. Extracapsular invasion was evaluated by two pathologists. Associations between clinicopathologic factors, survival, and the nodal findings were evaluated. The 2009 pTNM staging of CRC was used.
Results : Extracapsular invasion was identified in 45 patients (60 %). Average follow-up time was 25 months. Extracapsular invasion was correlated with pT stage> pT2 (p=0,015), pN stage > pN1 (p= 0,014), distant metastasis at diagnosis (p=0,005) and later (p=0,01) and with local recurrences (p=0,0001). Univariate analysis indicated that ECI tends to decrease overall survival but not significantly.  Multivariate analysis showed that age and synchronic metastasis were independent prognostic factors (HR = 2,03 and 2,24; p= 0,039 and 0,012 respectively). Patients with ECI had a significantly worse five-year disease-free survival than ECI-negative groups.
Conclusion : In patients with CRC, ECI in regional LNs would reflect an aggressive behavior. It would therefore be useful to include this parameter in standardized pathologic reports and future staging systems.

Key - Words
Article

Intérêt pronostique de l’extension extra-capsulaire dans les ganglions métastatiques des cancers colorectaux
Introduction :
Le CCR est le 3ème cancer le plus fréquent chez l’homme dans le monde (1). Son incidence ne cesse d’augmenter et malgré les progrès thérapeutiques, il est responsable d’un taux de mortalité et de morbidité en perpétuelle progression (2).
Le rôle du pathologiste est primordial dans la prise en charge de ces cancers en déterminant des facteurs histopronostiques, contribuant à la décision thérapeutique. Parmi eux, le statut ganglionnaire constitue l’un des facteurs pronostiques les plus importants (3,4). Toutefois, peu d’études se sont intéressées aux aspects morphologiques de ces métastases particulièrement, la présence d’une extension en dehors de la capsule ganglionnaire. Ceci a pourtant fait l’objet de nombreuses études concernant plusieurs cancers comme celui de la vulve, du poumon et dans certains cancers digestifs comme l’œsophage et l’estomac. Dans la majorité de ces études, l’EEC était considérée comme de mauvais pronostic avec une survie globale et sans récidives significativement réduite (5–8). Dans les CCR, étant données les discordances des résultats pronostiques rapportés, ce paramètre ne figure pas dans les classifications TNM des CCR ni même dans les comptes rendus anatomo-pathologiques standardisés (9-11). En Tunisie, ce sujet n’a pas fait jusqu’à présent l’objet d’études mono ou multi-centriques.
Nous avons étudié l’EEC des ganglions métastatiques chez des patients porteurs d’ACR pour relever son incidence, rechercher une corrélation avec certains facteurs clinico-pathologiques habituellement considérés comme des marqueurs pronostiques et déterminer son impact sur la survie globale et sans récidives.
Méthodes :
Il s’agit d’une étude transversale et pronostique réalisée entre Janvier 2010 et Décembre 2014.
Patients :
Elle avait inclus 75 patients porteurs de carcinomes colorectaux, opérés au service de chirurgie viscérale de l’hôpital Mongi Slim à Tunis et diagnostiqués au laboratoire d’anatomie pathologique du même hôpital. Notre étude avait intéressé des patients consécutifs porteurs d’ACR avec des métastases ganglionnaires, ayant ou pas bénéficié d’un traitement néo-adjuvant. Ces patients ont été colligés sur une période de 4 ans (Janvier 2008-Décembre 2011).
Ceux classés en pN1c selon l’OMS 2010 des CCR ont été exclus. Ce grade est défini par la présence de un ou plusieurs dépôts tumoraux dans la sous-séreuse non péritonéalisée, sans ganglions lymphatiques régionaux métastatiques. De ce fait, il n’existe pas, pour ces cas, de structure ganglionnaire métastatique individualisable, permettant l’évaluation de l’extension capsulaire (9).
Recueil des données :
Le recueil des données cliniques était basé sur les dossiers des patients. Les informations recueillies concernaient l’âge et le sexe, les antécédents, le motif de la consultation en chirurgie, les données de l’examen clinique et paraclinique, le geste chirurgical réalisé et le suivi. Les patients perdus de vue ont été convoqués par un courrier postal ou contactés par téléphone. Le recueil des données macroscopiques et microscopiques était basé sur les comptes rendus anatomo-pathologiques. Les informations recueillies avaient intéressé le type de la pièce opératoire, le siège et la taille de la tumeur, son degré de différenciation, la présence ou non d’invasion vasculaire et d’engainement péri-nerveux, le degré d’invasion pariétale, les rapports de la tumeur avec les limites de résection latérales et la marge circonférentielle pour les cancers du rectum. La présence de lésions colorectales associées et le nombre de ganglions envahis ont été également relevés.
Etude anatomo-pathologique :
Pour le diagnostic histologique de l’extension extra-capsulaire, les lames étaient colorées à l’Hématéine Eosine. La surface ganglionnaire était entièrement observée et la capsule était étudiée en totalité en dehors des zones d’effraction. Dans les autres cas, où la capsule n’était pas entièrement visualisée, les blocs ont été recoupés jusqu’à obtention d’une structure ganglionnaire entourée d’une capsule bien visible. La présence ou non d’une rupture capsulaire des ganglions métastatiques a été évaluée par deux pathologistes. Elle était définie par le dépassement de la capsule du ganglion métastatique par les cellules carcinomateuses qui doivent se disséminer dans le tissu adipeux péri-ganglionnaire, en dehors des vaisseaux lymphatiques afférents. L’incidence de l’extension capsulaire correspondait au rapport entre le nombre de patients présentant une EEC et le nombre total de cas. La classification utilisée pour l’analyse anatomo-pathologique était celle de l’OMS 2010 des CCR (12).
Suivi des patients :
A partir de la date de la sortie de l’hôpital, une consultation clinique régulière avec un dosage sanguin des antigènes carcino-embryonnaires (ACE) a été effectuée tous les 3 mois, les 2 premières années, puis tous les 6 mois. Une tomodensitométrie abdomino-pelvienne a été demandée tous les ans.
Analyse statistique :
Les informations ont été saisies et analysées par le logiciel SPSS 20. Les variables quantitatives continues étaient déterminées par la moyenne et l’écart-type et les variables qualitatives par un pourcentage. La comparaison des moyennes a été effectuée en utilisant le test de student. La recherche d’une association entre l’extension extra-capsulaire et certains facteurs clinico-pathologiques a été effectuée en utilisant le test de Khi-2 de Pearson. En cas d’effectif inférieur à 5, une correction par le test de Fisher a été effectuée. Les données de la survie ont été étudiées en établissant les courbes de survie selon la méthode de Kaplan Meier, la date d’origine étant le jour de la chirurgie. La recherche des facteurs pronostiques de survie a été effectuée en analyse uni-variée (facteur par facteur) en comparant les courbes de survie par le test statistique de Log rank. Ces facteurs étaient : les métastases synchrones et métachrones, la taille tumorale supérieure à 3 cm, le caractère peu différencié de la tumeur, l’invasion pariétale qui dépasse la musculeuse (> pT2), le nombre de ganglions métastatiques > 3 (> pN1), l’invasion vasculaire, l’engainement péri-nerveux, l’extension extra-capsulaire et les récidives locales.
Afin d’identifier les facteurs de risque liés de façon indépendante à la présence d’une extension extra-capsulaire, une analyse multi-variée en régression de Cox, méthode pas à pas descendante, a été effectuée. Les variables qui ont été introduites dans ce modèle sont les variables avec un degré de signification p < 0,2 en uni-variée, en ajoutant le sexe et l’âge.  Dans tous les tests statistiques, le seuil de signification a été fixé à 0,05.
Résultats :
Caractéristiques des patients :
L’étude avait porté sur 75 patients opérés pour des adénocarcinomes de siège colique dans 61 cas (81,3%) et rectal dans 14 cas (18,6%). Un patient était porteur de maladie de Crohn évoluant depuis 20 ans et cinq patients avaient des antécédents de résection d’adénomes coliques en dysplasie de bas grade. L’âge moyen était de 57 ans avec des extrêmes allant de 25 à 90 ans. Le sex ratio était de 1,02. Vingt et un patients (28%) avaient des métastases au moment du diagnostic. Ces métastases étaient de siège hépatique dans tous les cas. Il n’y avait pas de double localisation tumorale intestinale. La taille tumorale moyenne était de 4,8 cm. Selon la classification pTNM 2009 des CCR, 2 patients (2,6%) étaient de stade IIIA, 38 patients (50,6%) de stade IIIB et 35 patients (46,6 %) de stade IV. Un traitement néo-adjuvant à base de radio et chimiothérapie était délivré chez 12 patients. La radiothérapie était à la dose de 45 Gy, étalés sur 5 semaines. La chirurgie était effectuée 6 semaines après la fin de la radiothérapie.
Tous les patients avaient eu une chimiothérapie adjuvante à base de FOLFOX (5 fluoro-uracil et oxaliplatine) pendant 6 mois. Le suivi moyen était de 25 mois (0-96 mois). Le tableau 1 illustre les autres caractéristiques clinico-biologiques et pathologiques des patients. Vingt-neuf patients (38,6 %) avaient développé des métastases secondaires.
Extension extra-capsulaire : (Figure 1)
Pour chaque patient, le nombre de ganglions prélevés était supérieur à 12. Un total de 1395 ganglions ont été examinés dans notre série, dont 329 étaient métastatiques. Parmi eux, 101 (30,7%) avaient une EEC. L’invasion ganglionnaire dans ces ganglions EEC+ dépassait la moitié de la surface tissulaire dans 70 cas (69,3%) et était superficielle, sous capsulaire, mesurant plus de 2 mm de grand axe, dans 10 ganglions.
En termes de nombre de patients, 45 avaient une dissémination métastatique extra-capsulaire, ce qui correspondait à une incidence de 60%.
L’extension extra-capsulaire n’était pas corrélée à une taille tumorale >3 cm, au caractère peu différencié de la tumeur, ni à la présence d’invasion vasculaire et d’engainement péri-nerveux. Une corrélation statistiquement significative était en revanche trouvée avec l’invasion pariétale dépassant la musculeuse (pT2), le nombre de ganglions métastatiques dépassant 3 (pN2), la présence de métastases synchrones et métachrones et la survenue de récidives locales (Tableau 2).
Survie et facteurs pronostiques :
La durée moyenne de survie, globale et sans récidives, était respectivement de 44,9 mois +/- 4,9 et 13,92 mois +/- 2,9. Les taux moyens de survie, globale et sans récidive à 3 ans, étaient respectivement de 23,7% et 7,4%. L’analyse uni-variée des facteurs pronostiques avaient montré une survie globale significativement diminuée chez les 21 patients ayant des métastases au moment du diagnostic par rapport à ceux sans métastases initiales (29,53 mois versus 56,47 mois, p=0,003). Les patients présentant une EEC avaient une survie globale inférieure à celle des patients sans extension mais la différence n’était pas significative (38,48 mois versus 51,27 mois, p= 0,066). La survie globale était inférieure en cas de présence des autres facteurs pronostiques testés, mais la différence n’était également pas significative (Tableau 3). En analyse multi-variée, l’âge > 60 ans (odds ratio = 2,03 [1,03-3,97]; p= 0,039) et les métastases synchrones (odds ratio=2,24 [1,19-4,24] ; p= 0,012) étaient les facteurs pronostiques indépendants de la survie. Les patients présentant une EEC avaient une survie sans récidives significativement inférieure à celle des patients sans EEC (respectivement 4 mois +/- 0 et 14,3 mois +/- 3 p=0,016) (Figure 2).     
Discussion :
L’extension extra-ganglionnaire des ganglions métastatiques dans les CCR est fréquente. Dans notre étude, son incidence était de 60%. Elle était significativement corrélée à la survenue de récidives locales et au stade pTNM de la tumeur, qui représente le facteur pronostique le plus important (13,14). De plus, la survie sans récidive était significativement diminuée chez les patients EEC+. L’étude de ce paramètre confirme encore une fois la contribution primordiale du pathologiste dans le pronostic et la prise en charge de ces cancers surtout dans les stades avancés où l’évolution reste encore défavorable malgré les progrès thérapeutiques (10).
Notre étude présente toutefois certaines limites. L’effectif était faible (75 patients) et les résultats doivent être validés sur un échantillon plus large. De plus, notre série avait inclus 12 patients ayant bénéficié d’un traitement néo-adjuvant. Il est connu que la radiothérapie préopératoire réduit significativement la taille moyenne des ganglions tumoraux (14-16) mais il n’y a pas dans la littérature assez d’arguments concernant son effet ni celui de la chimiothérapie néo-adjuvante sur la survenue d’une invasion ganglionnaire ou d’extension métastatique extra-capsulaire.
Le diagnostic positif d’une EEC est histologique. La tomodensitométrie et l’imagerie par résonance magnétique pelviennes ne sont pas encore testées pour cette indication mais leurs résultats étaient peu contributifs dans les petites séries de métastases cervicales des cancers de la sphère ORL (17,18).  Il n’existe pas de définition universelle de l’EEC mais dans notre étude, nous avons utilisé celle qui a été adoptée par la majorité des publications portant sur les CCR (10,19–21). Dans certaines études, les amas tumoraux dans la graisse mésentérique étaient considérés comme un dépassement métastatique extra-ganglionnaire (20,22). Il existe une variabilité inter-observateur pour le diagnostic positif de l’EEC (19). Pour minimiser cette variabilité dans notre étude, la lecture des les lames du curage ganglionnaire a été effectuée par deux pathologistes.
L’incidence de l’EEC dans les CCR varie selon les séries entre 50 et 65 % (16,19, 20). Elle était de 60 % dans notre série. La méta-analyse récente de Veronese at al, qui avait inclus 13 études avec un total de 1336 patients porteurs de CCR, avait conclu que l’EEC était associée à un comportement biologique agressif, en termes de mortalité globale (RR = 1,75, HR = 1,69, p<0,001) et de récidives tumorale (RR = 2,07; HR = 2,31 p<0,001) (10). De plus, conformément à nos résultats, l’EEC était corrélée à un stade pT avancé, correspondant à une invasion tumorale pariétale importante. En effet, les patients EEC+ étaient majoritairement classés en stades pT3 et pT4, par rapport aux patients EEC- (respectivement 94,9% et 79.9%, P < 0.0001) (10). En ce qui concerne le nombre de ganglions métastatiques, l’étude de Fujii et al, avait confirmé la présence d’une corrélation avec l’EEC (3,63 ± 2,29 dans le groupe EEC+ et 1,70 ± 1,27 dans le groupe EEC-, p= 0,001), ce qui a été aussi le cas dans notre étude (4). L’EEC n’était pas corrélée au caractère peu différencié de la tumeur dans notre étude alors qu’elle l’était significativement dans la méta-analyse de Veronese at al (24,2% d’adénocarcinome de grade 3 chez les patients EEC+ contre 14,3% chez le groupe EEC-, p < 0.0001) (10). Notre résultat pourrait s’expliquer par l’effectif réduit des patients porteurs d’adénocarcinomes peu différenciés dans notre étude (10 cas). L’effet de l’EEC sur la diminution de la survie sans récidive était rapporté dans certaines études conformément aux résultats de notre série (22,23). Plusieurs hypothèses étaient rapportées pour expliquer le caractère péjoratif de l’EEC. Selon certains auteurs, elle reflèterait la capacité des cellules cancéreuses à disséminer non seulement dans le ganglion lymphatique mais aussi dans le tissu extra-ganglionnaire qui est un environnement immunologiquement hostile. De ce fait, elle représenterait un signe d’agressivité de la tumeur primitive (19,24, 25). Selon d’autres auteurs, l’EEC résulterait d’une dissémination lymphatique extensive, qui entrainerait une obstruction lymphatique. Cette obstruction serait responsable d’un flux lymphatique aberrant qui entrainerait une communication lymphatico-veineuse et une dissémination hématogène (3,14). Cette hypothèse est discutable puisqu’il existe dans notre série 10 ganglions avec des métastases sous capsulaires et pourtant associées à une extension tumorale dépassant la capsule.
Les résultats de notre étude suggèrent que le rôle du pathologiste ne doit pas se limiter à la détection du maximum de ganglions mésentériques mais doit également inclure un prélèvement du tissu adipeux péri-ganglionnaire. Pour les ganglions macroscopiquement métastatiques, leur inclusion en totalité, jusque-là arbitraire, est préconisée. L’étude de l’EEC offre ainsi une stadification plus précise de la tumeur et par conséquent une aide pour la prise en charge thérapeutique. En effet, elle ajoute un élément pronostique de plus pour décider d’une chimiothérapie adjuvante dans le cas où cette indication n’est pas formellement établie en se basant sur les autres facteurs clinico-pathologiques. La présence d’une EEC pourrait également aider à la décision d’un traitement néo-adjuvant, à condition d’avoir des moyens radiologiques ou endoscopiques pertinents pour le diagnostic pré-opératoire du dépassement capsulaire.
Conclusion :
L’extension extra-capsulaire dans les ganglions métastatiques des CCR permet de sélectionner un groupe de patients à haut risque de progression tumorale et devrait de ce fait être mentionnée dans les comptes rendus anatomo-pathologiques des pièces de résections colorectales et dans les futures classifications pronostiques de ces cancers, en utilisant une définition universelle. De nouveaux protocoles thérapeutiques moins invasifs pourraient s’avérer nécessaires pour les patients ne présentant pas de rupture capsulaire des ganglions métastatiques, diminuant ainsi la toxicité inhérente aux traitements habituellement utilisés. Des études tunisiennes multicentriques portant sur des effectifs beaucoup plus larges fourniront certainement des résultats plus fiables, offrant de nouveaux axes de recherche.

Légende des figures :

Figure 1 : Métastase ganglionnaire d’un adénocarcinome rectal avec une extension extra-capsulaire (zone entourée). Capsule interrompue de part et d'autre de la zone d'effraction (têtes de flèches). En encart: Glande carcinomateuse en contact direct avec les adipocytes périganglionnaires (Hématoxyline Eosine, Grossissements respectifs x 250 et 400)

Figure 2 : Courbes de survie sans récidives en fonction de l’extension extra-capsulaire 


Tableaux :
Tableau 1 : Caractéristiques clinico-biologiques et pathologiques des 75 patients de notre étude


Tableau 2: Effectifs des patients en fonction des paramètres pronostiques, selon la présence ou non d’une EEC

EEC : extension extra-capsulaire
a : selon la classification pTNM 2009 des carcinomes colorectaux

Tableau 3 : Analyse uni-variée de la survie globale chez les 75 patients

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