L’insuffisance rénale aigue induite (IRA) aux produits de contraste iodés (PCI) est une complication connue depuis leur utilisation, il y a une cinquantaine d’années en imagerie médicale. L’extraordinaire essor des techniques de radiologie diagnostique et interventionnelle nous conduit à y exposer régulièrement un nombre croissant de patients. Les PCI utilisés en cathétérisme cardiaque peuvent être à l’origine d’une altération de la fonction rénale allant d’une simple élévation de la créatininémie à l’insuffisance rénale terminale nécessitant le recours à la dialyse. La physiopathologie de la néphropathie aux produits de contraste iodés (NCI) ainsi que ses facteurs prédictifs sont actuellement mieux connus mais restent toutefois sujets à certaines controverses. Nous nous sommes proposé dans cette étude de déterminer l’incidence, les facteurs de risque et le pronostic de la NCI dans notre pratique courante.

PATIENTS ET MÉTHODES

Population d’étude
Notre étude mono centrique a été prospective, elle a inclus une cohorte de 180 patients consécutifs candidats à une exploration angiocoronarographique urgente ou à froid, à visée diagnostique ou bien thérapeutique. Le suivi clinique et biologique a été de 3 mois pour tous les patients. Les patients inclus devaient avoir un bilan sanguin comportant une créatininémie avant l’examen et une créatininémie à 72h, 15 jours, 1mois et 3 mois de la coronarographie ainsi qu’une estimation de la fraction d’éjection du ventricule gauche soit par échographie trans-thoracique soit par ventriculographie.
Ceux qui avaient eu une injection de PCI pour un examen autre qu’une coronarographie ou bien qui étaient en insuffisance rénale d’origine obstructive, n’étaient pas inclus dans l’étude. De même pour les patients qui ne pouvaient se soumettre à un suivi clinique et biologique dans les 3 mois suivant la procédure, à noter que les caractéristiques de base de ces patients, n’étaient pas différents de ceux qui étaient inclus dans l’étude.

Définitions
La NCI a été définie par une ascension des chiffres de créatininémie ³ 5 mg/l (44μmol/l) ou une augmentation de plus 25% par rapport à la valeur de base dans les 72 heures suivant l’examen [1-3]. L’estimation de la fonction rénale s’est faite par le calcul du débit de filtration glomérulaire par la formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). On a comparé les résultats obtenus avec ceux établis par la formule de Cockcroft et Gault qui estime la clairance de la créatinine et non le débit de filtration glomérulaire. La classification de la maladie rénale chronique a été faite en cinq stades selon le débit de filtration glomérulaire (Tableau 1).

Protocoles adoptés et suivi des patients
Les PCI utilisés étaient soit de l’Ioxitalamate 1400 (TELEBRIX®) pour les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale (IR) stade 1 ou 2, soit de l’Iohexol 600 (OMNIPAQUE®) qui était réservé pour les insuffisants rénaux stade 3, 4 ou 5 (Tableau 1).

Tableau 1 : Classification de la maladie rénale chronique



Les protocoles de prévention étaient appliqués chez les patients diabétiques et/ou en insuffisance rénale chronique modérée ou plus et ce pour les coronarographies programmées. Aucune mesure préventive (ni l’utilisation de l’Iohexol) n’a été préconisée pour les patients explorés en urgence. La stratégie de prévention était débutée 24 heures avant l’injection du produit de contraste iodé, elle a reposé sur l’administration par voie intraveineuse d’un litre de sérum physiologique à 9‰ ou d’un litre de sérum bicarbonaté 14‰ et de 600 mg de N-Acétyl Cystéine per os. Le même protocole a été indiqué pendant les deux jours qui suivaient l’acte. Les patients ont eu après la procédure des contrôles cliniques et biologiques dans un délai invariable de 72 heures ,15 jours, 1 mois et 3 mois de la coronarographie. Les trois derniers bilans ont été fait en majorité en ambulatoire par des laboratoires différents.

Analyse statistique
Les données ont été analysées au moyen du logiciel SPSS 17.0. Les comparaisons de pourcentages sur séries indépendantes ont été effectuées par le test du chi-deux de Pearson, et en cas de non-validité de ce test, par le test exact bilatéral de Fisher. La recherche des facteurs de risque a été effectuée en calculant l’Odds ratio(OR). Pour le calcul de l’Odds ratio, nous avons transformé les variables quantitatives en variables qualitatives à deux modalités. Pour la détermination du seuil auquel il faut «couper » la variable quantitative, nous avons établi des courbes ROC (Receiver Operating Curves) puis nous avons choisi comme seuil, la valeur de la variable qui donne le meilleur couple « sensibilité-spécificité ». Afin d’identifier les facteurs de risque directement liés à l’événement, nous avons conduit une analyse multi variée en régression logistique; celle-ci a permis de calculer pour chaque facteur directement lié à l’événement un Odds ratio ajusté, faisant ressortir le rôle propre du facteur.

RÉSULTATS

Caractéristiques de la population étudiée Les caractéristiques de la population globale sont rapportées dans le Tableau 2. L’âge moyen des patients était de 58.9 ± 11.1 ans avec des extrêmes allant de 30 à 98 ans. Soixante quatorze patients soit 41.1% étaient diabétiques. La clairance rénale moyenne dans la population globale était de 84.8 ± 31.1ml/mn selon la formule de Cockroft et Gault (80.2 ± 26.2ml/mn selon la formule de MDRD). Trente six patients avaient une clairance inférieure à 60ml/mn et 2 patients étaient au stade d’insuffisance rénale terminale dialysée. Les coronarographies réalisées en urgence ont représenté 31% des explorations.

Tableau 2 : Caractéristiques de la population étudiée
voir tableau-2

Incidence de la NCI :
1. Dans la population globale : Selon la définition de NCI adoptée, l’incidence de celle-ci a été estimée à 17.2% (31 patients) à 72h post coronarographie.
2. Selon la procédure: Cent vingt quatre coronarographies ont été réalisées de façon programmée contre 56 en urgence. Les incidences respectives de la NCI dans ces 2 groupes ont été de 12.9% et 26.8% (p=0.02). De même, pour les explorations couplées à des angioplasties trans-coronaires programmées et en urgence les incidences étaient respectivement de 13.7% vs 32.4% (p<0.01).
Etude descriptive ; comparaison des caractéristiques des patients avec et sans NCI : Les caractéristiques détaillées des patients avec et sans NCI sont rapportées dans les tableaux 3 et 4. Les patients dont la procédure s’est compliquée de NCI étaient plus âgés, avaient plus fréquemment des facteurs de risque cardiovasculaire multiples avec une plus grande fréquence du diabète et une plus grande proportion de patients ayant une FEVG <45% ainsi que de patients avec une clairance de la créatinine de base inférieure à 80 ml/mn (clairance moyenne : 77.5 ± 37.5ml/mn versus 86.3 ± 29.5ml/mn). Dans ce groupe la procédure était volontiers réalisée en urgence (<24 h) suite à un syndrome coronarien aigu, les patients étaient plus souvent multi tronculaires et la procédure s’est compliquée plus fréquemment d’une hypotension artérielle (tension artérielle systolique < 80 mm Hg ou baisse de la tension artérielle de plus de 20 mm Hg par rapport à la valeur de base). On a aussi noté dans ce groupe une médication par les diurétiques de l’anse ou la spirinolactone plus fréquente. Il n’y avait pas de différence entre les 2 groupes quant à la nature du produit de contraste utilisé ni les mesures préventives de NCI appliquées.
1. Facteurs liés à la survenue d’une NCI en étude uni variée : Ces facteurs sont résumés dans le Tableau 5.
2. Facteurs indépendants en analyse multi variée liés à la survenue de NCI. Cinq facteurs indépendants prédictifs de survenue de NCI ont été identifiés, il s’agit de : une clairance de la créatinine <80ml/mn (OR=2,87, IC[1.59-5.19], p<0,001), le diabète (OR=2.26, IC[1.29-3.98], p=0.005), une FEVG<45% (OR=2,03, IC[1.22-3.39], p=0,007), une hypotension perprocédurale (OR=3,99, IC[1.65-9.66], p=0,002) et une quantité de PCI>90ml (OR=1,72, IC[0.99-2.99], p=0.054).
Il est à noter que l’âge a été lié au paramètre clairance de la créatintine et c’est à travers une diminution de la fonction rénale que l’âge avancé a été reponsable d’un surcroit de NCI. Par ailleurs, la recherche de corrélation entre ces cinq facteurs indépendants 2 à 2 a montré une relation significative entre le diabète et la diminution de la fonction rénale ; en cas de coprésence de ces deux facteurs leurs effets se potentialisent réciproquement et sont responsables d’un risque accru de NCI. Rôle des mesures de prévention de la NCI :
L’utilisation de PCI à faible osmolalité n’a pas montré de bénéfice significatif. Les mesures préventives n’ont montré leur efficacité que dans le groupe des diabétiques où une hydratation préalable par du sérum physiologique a significativement diminué l’incidence de la NCI : 13.8% versus 40.7% chez les diabétiques qui n’ont pas reçu de perfusion de sérum physiologique (p=0.023).

Evolution clinique et biologique des patients : (Figure 1)

Figure 1 : Evolution de la clairance de la créatinine chez les patients avec néphropathie aux produits de contraste.



Tableau 3 : Comparaison des caractéristiques cliniques des patients avec et sans NCI
voir tableau-3

Tableau 4 : Comparaison des caractéristiques biologiques, angiographiques et thérapeutiques des patients avec et sans NCI
voir tableau-4

Tableau 5 : Facteurs de risque de survenue de NCI en analyse uni variée
voir tableau-5

Deux patients ayant présenté une insuffisance rénale aigue sont décédés dans un délai moyen de 4 jours dans un tableau d’état de choc cardiogénique. Un patient ayant un statut tri tronculaire comportant une sténose du tronc commun gauche est décédé dans le groupe témoin en post opératoire d’un pontage aortocoronaire. Parmi les 31 patients qui ont eu une NCI, on n’a pas eu besoin de recourir à une hémodialyse de novo. Les deux patients hémodialysés chroniques ont eu leurs séances programmées au bout de 24 à 48 heures. Dans le mois suivant l’examen, 86,7% ont normalisé leur fonction rénale (ou sont retournés aux chiffres de créatinine de base). A trois mois de suivi, trois patients soit 10% avaient une altération résiduelle persistante de leur fonction rénale. Parmi les patients qui n’ont pas eu de NCI, une néphropathie tardive est survenue chez cinq patients (2%) entre le 15ème jour et le 3ème mois probablement en rapport avec une embolie de cholestérol.

DISCUSSION

Incidence de la NCI
Il existe une grande disparité concernant les incidences rapportées dans la littérature de la NCI allant de 2 à 50% [4-6]. Ceci revient en grande partie à l’absence de définition consensuelle de celle ci, ainsi dans l’étude de Budano et al [7] l’incidence de la NCI après angioplastie coronaire dans une population non sélectionnée a varié entre 6.9% et 15.9% selon la définition adoptée. Des efforts sont réalisés pour déterminer la définition qui serait la mieux corrélée au pronostic ultérieur [8]. La définition que nous avons adopté (augmentation de la créatininémie de plus de 5mg/l ou de plus de 25%) est celle utilisée par la majorité des études [9-11] ainsi que par la société européenne de radiologie urogénitale [1]. La disparité des incidences de la NCI provient aussi de l’hétérogénéité des populations étudiées [12-14]. Au sein d’une population non sélectionnée, la fréquence des IRA aux PCI est de l’ordre de 2%. Chez les patients à risque, l’incidence est plus élevée allant de 12% [15] à 30.6% [11]. L’incidence retrouvée dans notre population qui a inclus plus de 40% de sujets diabétiques et où les deux tiers des procédures ont été réalisées en urgence était de 17.2% et se rapprochait des incidences rapportées chez les sujets à haut risque.

Facteurs de risque de NCI

a- Facteurs liés au patient
Dans notre étude, les facteurs de risque indépendants de NCI liés au patient étaient une clairance de la créatinine <80ml/mn, le diabète, une FEVG<45% et l’hypotension en per-procédure. La chute de la tension artérielle au cours de la coronarographie s’est avérée être le facteur de risque indépendant de NCI le plus puissant. Dans l’étude de Dangas et al [16], l’hypotension perprocédurale était aussi un facteur de risque indépendant de NCI (OR=2.5, IC95% [1.70–3.69], p<0.00001). Aussi, ce facteur a été introduit dans le score prédictif du risque de NCI de Mehran et al [17] car il a fait partie des facteurs indépendants identifiés (OR=2.36, IC95% [1.89–2.95], P=0.0001). D’où la nécessité d’assurer un état hémodynamique le plus stable possible en péri-procédure. Le rôle joué aussi bien par le diabète que par l’insuffisance rénale ainsi que l’interaction synergique entre ces deux facteurs de risque dans la genèse d’une NCI ont été également retrouvés dans de nombreuses autres études telles que celle de Goldenberg et Matetzky [15] où l’insuffisance rénale préexistante et le diabète sucré (surtout en cas de néphropathie diabétique) étaient les paramètres les plus fortement associés à la survenue d’une NCI, avec des OR de 2,42 à 12,82 pour l’insuffisance rénale selon la créatininémie de base et de 5,47 pour le diabète. L’incidence de la NCI chez les diabétiques varie entre 5 et 30% [18, 19] et se voit surtout en cas d’insuffisance rénale associée [11, 18].
Dans notre étude, l’incidence de la NCI parmi les diabétiques était de 27% et le seuil de 80ml/mn pour la clairance de la créatinine était distinctif du risque de survenue d’une NCI puisque 83,9% des sujets ayant présenté une NCI avait une clairance <80ml/mn. En ce qui concerne l’insuffisance cardiaque, elle favoriserait la
survenue de la NCI par le biais de l’hypo-perfusion rénale. De même, une altération de la fonction systolique ventriculaire gauche en imagerie cardiaque a été aussi identifiée comme prédictive de NCI, dans la série de Bartholomew et al [14] la valeur seuil était une FEVG à 40% proche de la valeur (45%) identifiée dans notre étude par courbe ROC (Receiver Operating Characteristics). Dans l’étude de Dangas et al [16], la détérioration de la fonction systolique du VG a multiplié le risque de NCI de 2.2 en cas d’insuffisance rénale chronique associée. Dans notre étude, le risque de NCI a été multiplié par quatre pour les patients qui avaient une fraction d’éjection <à 45%. L’âge < 60 ans a été lié en étude uni variée à survenue de NCI. C’est également un paramètre largement retrouvé dans la majorité des études [11, 17, 20].
Dans l’étude publiée en 2000 par KOHLI et al [21], incluant 31860 patients de Chandigarh en Inde, les 4176 patients âgés de 60 ans ou plus avaient une incidence de NCI post-coronarographie de 17% significativement plus importante que celle des sujets de moins de 60 ans et qui était de 4%. Dans notre série, la NCI était trois fois plus fréquente chez les patients de plus de 60 ans mais l’âge n’était pas un facteur indépendant de NCI ; il agissait par l’intermédiaire de la baisse de la fonction rénale, en effet la corrélation entre ces deux paramètres a été retrouvée.
D’après nos résultats, la survenue de NCI n’a pas été liée au sexe des patients. Une étude japonaise [20] a cependant trouvé que le sexe féminin était un facteur de risque indépendant de NCI avec un OR=1,61. Une autre étude relativement récente [22], a montré que seules les femmes âgées étaient à risque de survenue de NCI, puisqu’en comparaison avec les hommes du même âge, la NCI était plus fréquente chez les femmes dans les tranches d’âge de 65 à 79 ans (14,5% versus 11%, p<0.001) et de 80 ans et plus (18,7% versus 15,1%, p=0.048), alors qu’aucune différence entre les deux sexes n’a été retrouvée dans les tranches d’âge plus jeunes.

b- Nature et quantité des PCI
Si l’immense majorité des publications s’accorde à affirmer le rôle significatif de la quantité de PCI utilisée, le seuil à partir duquel le risque de NCI devient élevé est extrêmement variable. Le seuil retenu dans notre étude en établissant une courbe ROC (Receiver Operating Curve) était de 90ml. Dans d’autres études [14, 17, 20], les seuils ont varié de 150 à 260ml. Cependant quelque soit le seuil retenu, il est indéniable que l’augmentation croissante du volume de PCI induit une augmentation du taux de NCI [11, 23] ; en effet, on a constaté une augmentation du risque de NCI de 12% pour chaque 100ml de PCI supplémentaires [11]. De ce fait, des auteurs ont recommandé de déterminer le volume du PCI à ne pas dépasser en fonction des caractéristiques du patient, pour ce, plusieurs formules ont vu le jour ; parmi lesquelles, on citera celle établie par Ciagorra et al [24] : Volume du PCI = 5ml x poids en kgs (limité à 300ml) / la créatinine en mg/dl, par Warren et al [25] : Volume du PCI /DFG < 3.7 ou encore par Nyman et al [26] grammes d’iode/DFG<1/2. Récemment, Gurm et al [27] ont démontré que le risque de développer une NCI et de recourir à la dialyse était significatif lorsque le rapport quantité du PCI/ clairance de la créatinine était ³2 ; ce risque était dramatiquement accru lorsque ce rapport était ³3 (pour la NCI, OR ajusté=1,46, IC95% [1,27-1,66] et pour la dialyse OR ajusté=1,89, IC95% = [1,21-2,94]). Quand au choix de la nature du PCI à administrer (monomère ionique tel que l’Iotalamate ou non ionique tel que l’Iohexol), il existe des avis partagés.
Dans deux études, le bénéfice de l’utilisation des PCI non ioniques a été limité à la population dont la fonction rénale était précédemment altérée [28, 29] alors qu’une 3ème étude a infirmé un tel bénéfice aussi bien en présence d’une insuffisance rénale préexistante qu’en son absence [30]. Dans notre étude, l’Ioxitalamate a été utilisé chez 167 patients avec une incidence de NCI dans ce groupe de 17% proche de l’incidence générale. L’Iohexol a été administré chez 13 patients seulement avec une incidence de la NCI de 15.4% statistiquement non différente de la première.

c- Médications néphrotoxiques
L’éventuelle nocivité des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou des antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARA II) reste controversée. Gupta et al [31] leur ont attribué un effet préventif considérable chez les patients diabétiques candidats à une coronarographie. Un faible taux de NCI a également été observé chez des patients en insuffisance rénale chronique qui recevaient un IEC avant un geste de cathétérisme cardiaque interventionnel [16]. D’autres études ont par contre affirmé le rôle délétère des IEC et ont, par conséquent, préconisé le retrait de ce type de traitement 24 heures au moins avant l’examen [32, 33]. Nos résultats suggèrent l’absence de liaison significative entre l’utilisation des bloqueurs du système rénine angiotensine aldostérone (SRAA) et le risque de survenue d’une NCI. L’administration de diurétiques de l’anse ou la spironolactone était dans notre série significativement associée à la survenue d’une NCI, la part revenant à la toxicité des diurétiques de l’anse ou épargneurs potassiques et celle revenant au terrain ainsi qu’aux co-morbidités des sujets traités par ce type de médication (par exemple, l’insuffisance cardiaque congestive) reste toutefois difficile à préciser. Les sujets traités par d’autres médicaments dont la néphrotoxicité est connue tels que les aminoglycosides et les antiinflammatoires non stéroïdiens ont été très faiblement représentés dans notre étude. Implications pronostiques : La survenue d’une NCI augmente l’incidence des complications extra-rénales et prolonge la durée d’hospitalisation [11, 14, 34].
Elle a été associée à une mortalité intra-hospitalière de l’ordre de 21 à 35% contre 1 à 7% dans les groupes témoins [1, 34]. From et al [35] lui ont attribué une mortalité de 15,6% à 30 jours contre 5,2% dans le groupe témoin. Si l’assombrissement du pronostic cardiovasculaire a été constaté dans les groupes avec NCI sévère nécessitant le recours à l’hémodialyse [36], Bartholomew et al [14] ont trouvé une multiplication par 15 des évènements cardiovasculaires majeurs chez les patients avec NCI en dépit de l’absence de recours à la dialyse. Dans cette étude le taux d’infarctus du myocarde a été multiplié par 5,5 et celui de réocclusion des artères coupables par 11. Dans notre série, la mortalité dans le groupe NCI était de 6,5%, celle dans le groupe sans NCI était de 0,5% et ce en dépit de l’absence de NCI nécessitant le recours à l’hémodialyse de novo.
Mesures préventives : L’impact pronostic de la NCI incite à bien peser les indications des explorations radiologiques et en particulier les coronarographies et à privilégier les examens sans PCI quand ils offrent de bonnes performances diagnostiques, ce qui constitue le premier aspect de la prévention. D’autre part, il faut identifier parmi les candidats à de telles investigations, ceux qui sont le plus à risque de développer une NCI, et sauf urgence vitale, aucun examen iodé ne doit être réalisé chez un patient dont la créatinine est supérieure à 200 μmol/l ou une clairance de la créatinine< 30 ml/min sans qu’une réflexion soit conduite pour considérer toutes les alternatives à l’injection du PCI. La prévention passe aussi par le retrait des médications nephrotoxiques et l’hydratation qui a montré son efficacité aussi bien en pré qu’en post procédural [37, 38]. Les solutés utilisés sont soit le sérum salé isotonique 9‰ ou le sérum bicarbonaté à 14‰ sans qu’il ait une supériorité de l’un par rapport à l’autre [39].
Récemment, un nouveau protocole de préparation rénale a vu le jour ; il s’agit du système de protection rénale et consiste en l’administration d’un bolus de sérum salé isotonique associé à de faibles doses intraveineuses de furosémide en préprocédural. Ce système a montré sa supériorité par rapport à l’administration en pré-procédural de sérum bicarbonaté et de N acétyl cystéine avec une incidence de NCI de 11% versus 20.5% à 48h (p=0.025) et un taux de recours à la dialyse en intra-hospitalier de 0.7% versus 4.1% (p=0.056) [40].
L’administration de N acétyl cystéine est plus discutable. Si l’emploi de fortes doses a semblé être efficace dans certaines études [41], l’étude ACT « Acetylcysteine for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy» [42] qui est une étude récente, large et multicentrique incluant 2 308 malades dans 46 centres au Brésil a infirmé l’efficacité de le N acétyl cystéine par voie orale et l’administration de fortes doses de N acétyl cystéine par voie intraveineuse n’a également pas apporté de bénéfice supplémentaire à celui de l’hydratation chez les patients candidats à une angioplastie primaire dans l’étude de Thiele et al [43].
Dans notre série, l’hydratation par sérum physiologique n’a montré son efficacité que dans le groupe des patients diabétiques. La prévention repose comme signalé plus haut sur la limitation de la quantité de PCI utilisé et aussi par le choix du PCI chez les patients à risque, en effet, plusieurs études [12, 28, 44, 45] ont montré la meilleure tolérance des produits de basse osmolalité (600 à 800 mOsm/kg) par rapport aux produits de haute osmolalité (³1200 mOsm/kg). Dans notre étude il n’a pas été prouvé de bénéfice de l’utilisation de l’Iohexol vu vraisemblablement le recours limité à ce type de produit. Signalons enfin que l’hémodialyse préventive immédiatement après exposition aux PCI n’a apporté aucun bénéfice et a même semblé augmenter le risque d’installation d’une NCI [46].
Limites de l’étude : Notre étude a concerné une population issue d’un centre unique tertiaire qui était à profil de risque plutôt élevé, elle semble peu représentative de l’exploration coronarographique courante. Vu l’effectif limité, l’étude a vraisemblablement manqué de puissance pour démontrer le rôle prédictif ou protecteur de certains facteurs. Etant donné qu’environ 70% des examens ont été réalisés en urgence, l’instauration de mesures préventives et l’évaluation de leur efficacité ont été limitées.

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