L’infarctus du myocarde (IDM) chez le sujet jeune (<50 ans) est une entité rare (2 à 6% de l’ensemble des IDM) [1, 2] qui continue à susciter des interrogations quant à son étiologie. En effet, bien qu’on retrouve souvent plusieurs facteurs de risque en particulier le tabac et la dyslipidémie, l’athérosclérose précoce ne peut pas toujours être mise en cause. Ainsi, de nouveaux facteurs de risque cardiovasculaires sont de plus en plus incriminés dans la pathogénie de l’IDM chez le sujet jeune. En effet, les résultats de plusieurs études laissent présager l’intervention de troubles de l’hémostase au sens large, que ce soit au niveau de l’hémostase primaire, secondaire et/ou de la fibrinolyse dans la thrombogenèse.
La responsabilité des déficits des systèmes régulateurs de la coagulation dans la survenue de thromboses veineuses est bien établie, cependant leur rôle dans les thromboses artérielles est controversé [3-5]. En effet, l’activation de la coagulation plasmatique joue avec la stase un rôle majeur dans la formation de thromboses veineuses, alors que les thromboses artérielles relèvent plus d’anomalies vasculaires (l’athérosclérose) et d’activation plaquettaire. Il existe cependant une interaction entre le système de la coagulation, l’environnement et l’athérothrombose, puisque le phénomène initiateur de la thrombose est la mise à nu du tissu conjonctif de la paroi suite à la rupture d’une plaque d’athérome [6]. 
Nous avons mené une étude cas témoin dans le but de rechercher une association entre la présence de déficits en inhibiteurs physiologiques de la coagulation (protéine C, protéine S et antithrombine) et la survenue d’un IDM chez le sujet de moins de 50 ans et d’analyser, dans les suites de l’IDM, la relation entre la présence de ces marqueurs et la survenue d’événements cardio-vasculaires.

M AT E R I E L E T M E T H O D E S

Population d’étude

Nous avons inclus dans l’étude 50 patients consécutifs (45 hommes et 5 femmes), âgés de 23 à 50 ans (âge moyen 43 ± 6.5 ans) hospitalisés à la phase aigue d’un IDM. Les critères de non inclusion étaient: la prise d’anticoagulants oraux, les infections intercurrentes, les néoplasies et les cardiopathies emboligènes. Le groupe témoin était constitué de 40 sujets, apparemment sains, sans antécédents personnels ou familiaux de maladie thromboembolique veineuse ou artérielle et ne prenant aucun traitement. Ces sujets étaient comparables à ceux du groupe IDM pour l’âge et le sexe.  Méthode de dosages  Les prélèvements sanguins ont été effectués sur tube en plastique contenant un anticoagulant type citrate de sodium 3.8% (9 :1). Les prélèvements ont été aliquotés puis congelés à -80°C après une double centrifugation à 2000g pendant 15 minutes. L’activité de la protéine S (PS) et celle de la protéine C (PC) ont été mesurées par méthode chronométrique (respectivement, STACLOT PS ET STACLOT PC, DIAGNOSTICA STAGO). L’activité de l’antithrombine (AT) a été mesurée par méthode chromogénique (STACHROM AT, DIAGNOSTIC STAGO). Tous les tests ont été effectués sur STA COMPACT DE STAGO. Les seuils au dessous desquels les patients ont été considérés déficients en une protéine étaient de 65% pour la PS, 70% pour la PC et 80% pour l’AT. Un bilan biologique de routine a également été effectué comprenant en particulier un dosage de la glycémie, du cholestérol total, des triglycérides et du high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. Analyse statistique Les données ont été analysées au moyen du logiciel SPSS version 11.5. La comparaison de moyennes a été effectuée au moyen du test t de Student et en cas de faibles effectifs par le test non paramétrique de Mann et Whitney. La comparaison de pourcentages a été effectuée par le test de Chi-deux de Pearson, et en cas de non-validité, par le test exact bilatéral de Fisher. L’association des facteurs de risque à la survenue d’IDM  a été étudiée en analyse univariée puis multivariée en régression logistique, en incluant les facteurs classiques (tabac, hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie). Les données de survie (sans évènement cardio-vasculaire) ont été étudiées en établissant des courbes de survie selon la méthode de Kaplan Meier. La recherche des facteurs pronostiques de survie a été effectuée en comparant les courbes de survie par le test de Log rank. Dans tous les tests statistiques, le seuil de signification a été fixé à 0.05.

R E S U LTA T S

Caractéristiques cliniques et biologiques des patients et des témoins

La prévalence du tabagisme était significativement plus élevée dans le groupe IDM (68 vs 38%, p=0.003). Un taux bas de HDL cholestérol était significativement plus fréquent en cas d’IDM (68 vs 40%, p=0.02), malgré une prévalence comparable de dyslipidémie dans les deux groupes (34 vs 35%, p=NS) (tableau I). Le taux de diabète et d’HTA dans le groupe IDM était respectivement de 26% et 12%, ces deux pathologies étaient exclues dans le groupe témoin (tableau 1).

Tableau 1 : Caractéristiques cliniques et biologiques des patients et des témoins


En comparant les moyennes, seule la PC présentait un taux plus bas dans le groupe IDM (103.94 ± 31.78% vs 116.05 ± 24.35%, p=0.05). En considérant les seuils définis plus haut, deux anomalies étaient significativement associées à l’IDM : le taux bas de PS (≤ 65%) (24% vs 0%, p=0.001) et le taux bas de PC (≤ 70%) (14% vs 0%, p=0.016) (tableau 2). Aucun déficit en AT n’a été détecté dans les deux groupes. 

Tableau 2 : Fréquence des déficits en PS, PC et en AT chez les patients et les témoins



facteur indépendant de risque d’IDM à côté des 3 facteurs classiques suivants: diabète, HTA et taux bas de HDL cholestérol. Après un suivi de 10 ± 3.5 mois, aucun facteur n’a été associé à la récidive d’IDM, ou au décès cardiaque. Les déficits en PS et PC étaient prédictifs  de survenue de thrombose veineuse profonde (TVP) (p<0.05) et le déficit en protéine S d’embolie pulmonaire (p=0.003).

D I S C U S S I O N

Déficits en protéines C et S: prévalence et association à l’IDM du sujet jeune Notre étude a permis de montrer une association significative entre la présence d’un déficit en PS et PC et la survenue d’un IDM à un âge jeune. La prévalence de ces anomalies était élevée dans le groupe IDM (respectivement 24% et 14%). Les études publiées évaluant la prévalence de ces déficits dans l’IDM rapportent des résultats très variables. Ainsi, elle était de l’ordre de 2% dans deux études chez le sujet jeune [7, 8]. L’étude GISSI 2 a rapporté quant à elle un taux élevé de déficit en PC (20 %) [9]. Certains auteurs ont montré une association entre la présence de déficits en PS et PC et la survenue de thromboses artérielles à un âge plus jeune [10,11, 12]. Dans l’étude de Bakhtawar et al [10], le risque de thrombose artérielle conférée par ces anomalies de thrombophilie était de 4.6 (95% CI, 1.1 to 18.3), 6.9 (95% CI, 2.1 to 22.2), et 1.1 (95% CI, 0.1 to 10.9) plus élevé en cas déficit en PS, PC et AT respectivement avant 55 ans. Cette association a été infirmée dans  d’autres études récentes [13, 14].
A la phase aigue de l’IDM, le rôle des déficits en inhibiteurs de la coagulation a été évalué dans l’étude TIMI II [15]. Dans cette étude, les taux de PS étaient plus bas dans le groupe IDM que dans le groupe témoin (p=0.001), alors que ceux de la PC étaient plus élevés (p=0.002). Par ailleurs, si plusieurs études cas-témoins n’ont pas retrouvé de différence significative quant au taux de protéines C et S entre les cas d’IDM et les témoins [16,17], dans une large étude prospective multicentrique (PLAT), le déficit en PC était un facteur indépendamment associé à la survenue d’ IDM en analyse multi variée [18], ce qui concorde avec nos résultats. Les discordances entre ces différents résultats pourraient s’expliquer par des variations de la prévalence dans la population générale en fonction des ethnies, par des variations des méthodes de dosages ou des variations individuelles en fonction du moment du prélèvement ou encore des déficits acquis. Certains auteurs expliquent l’association du déficit en PS aux thromboses artérielles par le fait que la thrombose résultant d’une lésion endothéliale est favorisée par un déficit local
préexistant en PS. La PS étant synthétisée par la cellule endothéliale alors que l’AT est synthétisée par le foie. De plus, un rôle cyto-protecteur a été attribué à la PS et à la PC [19].

Déficits en protéines C et S et risque d’évènements cardiovasculaires au cours du suivi

Nous avons noté une association significative entre les déficits en protéines C et S et la survenue de TVP et d’embolie pulmonaire au cours du suivi. L’association de thromboses artérielles et veineuses est hautement suggestive de déficits congénitaux des systèmes régulateurs de la coagulation. Deux études ont évalué l’impact des anomalies hémostatiques sur le suivi après infarctus du myocarde. Dans l’étude de Sargento et al. [20], le groupe de sujets ayant présenté un évènement cardiovasculaire avait un taux de PC à l’admission significativement plus bas que celui qui en était indemne (respectivement 81 ± 20% vs 101 ± 19%, p=0.002). En analyse multivariée, un taux bas de PC était un facteur indépendamment lié aux évènements cardio-vasculaires. Dans l’étude de Pelkonen et al. [21], un taux bas de PC, même dans les limites de la normale, était un facteur prédictif d’évènements cardio-vasculaires au cours suivi, avec un risque d’évènements multiplié par 2,7.

Déficit en antithrombine: prévalence et association à l’IDM du sujet jeune
Dans notre étude, nous n’avons pas relevé de déficits en AT dans les cas d’IDM âgés de moins de 50 ans. Le taux d’AT était comparable dans les groupes IDM et témoins. Peu d’auteurs ont étudié la prévalence des déficits en AT dans l’IDM, mais celleci paraît faible. Elle était de l’ordre de 0 à 1% dans deux études chez le sujet de moins de 50 ans [8, 14, 22].
L’association entre déficits en AT et thromboses artérielles, notamment coronariennes est très controversée. Deux études japonaises ont rapporté des taux d’AT significativement plus bas en cas d’IDM [16, 23]. Néanmoins, la plupart des auteurs ne trouvent pas de différence significative [7, 8, 13, 17] ou même des taux d’AT plus élevés en cas d’IDM [15]. D’autres études à large échelle semblent nécessaires afin de conclure quant au rôle exact des déficits en AT dans l’IDM.

Déficits en antithrombine et risque d’évènements cardiovasculaires au cours du suivi
Si notre étude ne permet pas de conclure quant à l’impact des déficits en antithrombine sur le suivi des patients ayant présenté un IDM, certains auteurs ont rapporté une association entre des taux bas en AT et la survenue d’évènements cardio-vasculaires. Ainsi, Thompson et al. [24] ayant suivi 209 patients durant 9 ans, ont démontré qu’un taux bas d’AT constituait un important facteur pronostique, associé à l’IDM et au décès cardiaque avec un risque relatif de 0.75 (IC 95% 0.59-0.95, p=0.02). L’étude de Pelkonen et al. [21] concorde avec ce résultat.

Implications thérapeutiques

La question d’une anti-coagulation au long cours après un premier épisode thrombotique artériel chez les sujets ayant un déficit en protéine C, S ou AT avéré reste posée. A défaut d’études prospectives, les bénéfices et les risques d’une telle thérapie doivent être évalués de façon individuelle en fonction de la présence d’autres facteurs pro-thrombotiques héréditaires ou acquis, du type et du degré du déficit, de la récidive de l’évènement et de l’histoire familiale [25-27]. Ainsi, le suivi des patients s’avère indispensable afin d’évaluer l’impact à long terme de ces anomalies et d’établir, par un contrôle biologique à distance, les vrais déficits des déficits transitoires, afin d’instituer d’éventuelles mesures thérapeutiques.

CONCLUSION

Les déficits en protéines C et S semblent jouer un rôle important dans la survenue d’un IDM chez le jeune, mais aussi dans la survenue d’accidents thrombo-emboliques dans les suites de l’IDM. La découverte de telles anomalies impose donc un suivi régulier afin de discuter un traitement de prévention secondaire si le déficit congénital est confirmé. La place des déficits en antithrombine semble plus modeste dans les thromboses artérielles. Néanmoins, elles pourraient avoir un rôle pronostique à long terme.

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