La tunisie Medicale - 2017 ; Vol 95 ( n°010 ) : 854-858
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Résumé

Introduction : L’utilisation de la chimiothérapie en situation néoadjuvante améliore la résécabilité des métastases hépatiques d’origine colorectale métastases. La réponse histologique après traitement néo-adjuvant est un des facteurs pronostiques associés au risque de récidive et au taux de survie. BUT: Évaluer histologiquement la réponse tumorale par le TRG de Rubbia-Brandt et al, et préciser la corrélation de la réponse avec la survie. Méthodes : Etude transversale, portant sur 38 cas patients porteurs de métastases hépatiques d’origine colorectale opérées après traitement chimiothérapique néo adjuvant. TRG utilisé selon le Grading de RUBBIA-BRANDT et al. RÉSULTATS : Le sex-ratio était de 1,5 avec un âge moyen de 55 ans. Vingt-cinq patients étaient au stade IV (65,7% des patients avec des métastases synchrones, toutes hépatiques). La survie globale était de 62% à 12 mois, 42% à 24 mois et de 21% à 36 mois. Trente-quatre patients (89,5%) ont reçu en néoadjuvant de l’Oxaliplatine et neuf (23,7%) de l’Irinotécan. Vingt patients (52,6%) ne présentaient aucune réponse histologique (TRG 4 et 5), neuf (23,7%) avaient une réponse majeure (TRG 1 et 2) et neuf avaient une réponse partielle (TRG3). La survie était plus importante lorsqu’il y avait une réponse histologique majeure qu’en cas de réponse partielle ou en cas d’absence de réponse. Des lésions hépatotoxiques étaient présentent chez 21 patients (55,2%). Conclusions : Actuellement, on préconise de plus en plus les systèmes avec trois grades et l’intégration de nouvelles données histologiques. Leur impact sur la prise des décisions thérapeutiques nécessite des études larges pour être validé.

Mots Clés
Article


Évaluation histologique de la régression tumorale des métastases hépatiques d’origine colorectale après traitement d’induction.

INTRODUCTION
Les métastases hépatiques d’origine colorectale (MHCCR) constituent la principale cause de mortalité des cancers colo-rectaux (1–3). Environ 25% des patients présentent des MH synchrones et près de 50% au cours de l’évolution (4–7). La résection chirurgicale reste le traitement de référence des MH et permet d’obtenir de bons taux de survie (8,9). L’utilisation de la chimiothérapie (CT) en situation néoadjuvante améliore la résécabilité de ces MH (par le phénomène de «conversion» et la possibilité de rendre opérables des MHCCR qui ne l’étaient pas initialement) ainsi que la survie des patients (10,11). La réponse histologique des MH après traitement néo-adjuvant est un des facteurs pronostiques associés au risque de récidive (12–14). L'objet de notre travail est d’évaluer sur pièce de résection chirurgicale hépatique la réponse tumorale par le TRG (Tumor regression grade) selon le gradding de Rubbia-Brandt et al. (12) et de préciser la corrélation de cette réponse avec la survie.

MÉTHODES
Cette étude transversale, colligée sur six ans (janvier 2009- décembre 2015), a inclu les MHCCR opérées après traitement chimiothérapique néo adjuvant et la présence d’un parenchyme sain analysable. Les critères d’exclusion étaient: les patients porteurs d’un cancer au niveau d’un autre organe, MHCCR opérées sans CT néo adjuvante, CT adjuvante seule sans chirurgie ultérieure, hépatite virale connue, pas de parenchyme hépatique sain analysable. Les données colletées ont concernées les éléments macroscopiques (la localisation, l’uni ou la multifocalité de la tumeur, sa taille, les marges d’exérèse). L’évaluation du TRG selon le Gradding de RUBBIA-BRANDT et al. (12) en cinq types de réponses (TRG1 correspondait aux MH stérilisées et TRG5 aux MH sans aucune régression, avec des intermédiaires selon la proportion de cellules tumorales résiduelles). On a regroupé par la suite les grades en trois catégories : Réponse majeure (TRG 1 et 2), Réponse partielle (TRG 3) et Absence de réponse (TRG 4 et 5). Ce score intégrait la proportion de cellules tumorales résiduelles et de fibrose. L’évaluation du foie non tumoral consistait à rechercher les lésions hépatiques chimio-induites : Stéatose, stéatohépatite, lésions vasculaires telles que le syndrome d’obstruction sinusoïdale (SOS) et l’hyperplasie nodulaire régénérative (HNR). Les lésions de stéatohépatite étaient décrites selon le score de Kleiner et al. (15). Les lésions de SOS étaient décrites selon la classification de Rubbia-Brandt et al. (16) : Grade 1 ou lésions minimes, Grade 2 ou lésions modérées et  Grade 3 ou lésions sévères. Pour l’analyse statistique des variables qualitatives, nous avons calculé les fréquences. Pour les variables quantitatives, nous avons calculé les moyennes et les écarts-types et déterminé les valeurs extrêmes. Pour étudier la liaison entre deux variables qualitatives, on a fait appel au test de du Chi-deux. Pour la comparaison de deux moyennes, on a utilisé le test t de Student. Les différences ont été considérées comme significatives lorsque p était inférieur à 0,05.

RESULTATS
Notre étude a concerné 23 hommes et 15 femmes soit un sex-ratio de 1,5. L’âge moyen de nos patients était de 55 ans (de 19 à 77 ans). Au moment du diagnostic du cancer colorectal, 25 patients étaient au stade IV ; soit 65,7% des patients qui présentaient des métastases synchrones, toutes hépatiques. Cinq patients (13%) étaient au stade II, sept autres (18,6%) étaient au stade III, et un patient (2,7%) était au stade I. Le délai moyen d’apparition des métastases était de 20 mois (entre 6 mois et 8 ans). La survie globale de nos patients était de 62% à 12 mois, 42% à 24 mois et de 21% à 36 mois.
Selon les protocoles pratiqués, 34 patients (89,5%) ont reçu en néoadjuvant de l’Oxaliplatine. Neuf patients (23,7%) ont reçu de l’Irinotécan et 36 patients (94,2%) du 5 FU. Sept patients (18,7%) ont bénéficié de bévacizumab ou cétuximab.
Sur le plan macroscopique, le nombre moyen de nodules hépatiques métastatiques retrouvés était de trois par patient (entre un et 12 nodules). La taille moyenne des nodules était de 20,5 mm (entre 4 et 60 mm). Les métastases étaient localisées au foie gauche uniquement dans 16 cas (42%) et au foie droit uniquement dans 14 cas (37%). Dans huit cas (21%), les métastases étaient à la fois au foie gauche et au droit.
Au terme d’évaluation histologique de nos cas selon le TRG (Figure 1), la répartition de nos patients est présentée dans le Tableau 1. La survie selon le TRG est présentée dans le Tableau 1. Aucune relation statistiquement significative n’a été retrouvée entre la survie et les différents types de réponse (p = 0,68 entre le groupe de réponse majeure/partielle ; p = 0,7 entre le groupe de réponse majeure/absence de réponse et p = 0,229 entre le groupe de réponse partielle/absence de réponse).
Les marges d’exérèse étaient saines dans 29 cas (soit 76,3%) avec une moyenne saine de 1,94 mm. La survie était plus importante lorsque les berges de résection étaient saines, sans relation statistiquement significative (p = 0.143).
Aucun cas avec extension endo-biliaire n’a été retrouvé chez nos patients. Des emboles endovasculaires étaient retrouvés chez trois cas, soit 8% de l’effectif total.
Concernant les lésions hépatotoxiques, elles étaient présentes chez 21 patients (soit 55,2%). Une association de lésions de différents types a été retrouvée chez sept patients (18,4%). Une stéatose hépatique a été retrouvée chez 16 patients (42,5%) et une stéatohépatite chez deux patients (5,3%). Un SOS était retrouvé chez dix patients (26,3%) (Figure 2). Une HNR a été relevée dans un cas (2,7%). Le Tableau 2 représente la fréquence des différentes lésions hépatiques chimio-induites. Aucune relation significative n’a été trouvée entre la survie et la présence ou pas de lésions hépatiques chimio-induites (p = 0,581).

DISCUSSION
Selon le gradding TRG de Rubbia-Brandt et al. (12), pour 52,6% de nos patients la réponse tumorale était absente ; elle était partielle dans 23,7% des cas et majeure également dans 23,7% des cas. Bien que la survie soit meilleure lorsqu’il y avait une réponse histologique majeure qu’en cas de réponse partielle ou en cas d’absence de réponse, aucune relation statistiquement significative n’a été retrouvée entre la survie et les différents types de réponse.
Le pronostic des MHCCR opérées dépend de la qualité d’exérèse chirurgicale et du type de la réponse histologique. Une résection saine R0 (sans atteinte microscopique des berges de résection) ou de type R1 (avec atteinte microscopique des berges de résection) sont associées à des taux de survie globale meilleurs que pour les résections de type R2 (présence d’un reliquat macroscopique) (3,17,18). Dans notre étude, la survie était plus importante lorsque les berges de résection étaient saines sans relation statistiquement significative.
D’autre part, la réponse histologique au traitement néoadjuvant constitue un facteur pronostique essentiel, surtout en cas de réponse majeure ou en l’absence de réponse (12,19). En effet, une réponse histologique majeure est associée à des taux de survie à long terme (dix ans) de près de 70% (13,14).
Il existe plusieurs classifications de la réponse tumorale après traitement néoadjuvant des MHCCR. La plus ancienne et la plus utilisée en Europe, est celle de Rubbia-Brandt et al. (12). Aux États-Unis, Blazer et al. (13) et plus récemment Chan et al. (20) au Canada, ont proposé une classification avec trois catégories de réponse avec une échelle quantitative du pourcentage des cellules tumorales persistantes. Pour toutes ces classifications, les réponses histologiques complètes ou presque complètes s’accompagnent toutes d’une meilleure survie.
Actuellement, de nouvelles données histologiques sont de plus en plus prises en compte avec probable impact sur la prise des décisions thérapeutiques (21,22). Ainsi, Maru et al. (23), trouvaient que la mesure de l’épaisseur de l’interface entre le foie normal et la couronne tumorale périphérique, était corrélée à la survie. De même, Mentha et al. (24) ont suggéré que la présence d’un « halo » tumoral d’aspect festonné en interface avec le foie normal pouvait diminuer la possibilité d’obtenir des marges de résection saines, augmentant ainsi le risque de récidives (3,24). Néanmoins, des études plus larges sont nécessaires pour valider ces éventuels critères pronostiques.
Concernant les traitements néoadjuvants, l’Oxaliplatine était donnée à 34 patients (89,5%) et seulement neuf patients (23,7%) ont reçu de l’Irinotécan. Trente-six patients (94,2%) ont bénéficié de 5 FU et sept patients (18,7%) d’une thérapie ciblée (bévacizumab ou cétuximab). L’objectif primordial d’une chimiothérapie néoadjuvante étant l’obtention d’une régression tumorale qui peut atteindre 70% des cas (25,26).
Des lésions hépatotoxiques étaient présentes chez 21 patients (soit 55,2%) : Une stéatose hépatique chez 16 patients (42,5%), une stéatohépatite chez deux patients (5,3%), un SOS chez dix patients (26,3%) et une HNR chez un seul patient (2,7%). Aucune relation significative n’a été trouvée entre la survie et la présence ou pas de lésions hépatiques chimio-induites. Les lésions de stéatohépatite sont rapportées chez près de 20% des patients recevant l’Irinotecan, notamment chez une population initialement à risque de stéatohépatite (Index de masse corporelle > 25 kg/m2). Cette lésion est associée à une mortalité postopératoire plus élevée (27). Quant aux lésions vasculaires allant du SOS à l’HNR, elles peuvent être observées jusqu’à chez 50% des patients après utilisation d’Oxaliplatine (8,16,27). Elles sont associées à une augmentation de la morbidité post-opératoire (28,29). Actuellement, les thérapies ciblées type bevacizumab, joueraient un rôle protecteur sur le réseau vasculaire et diminuerait ainsi la sévérité de ces lésions (16,30).
Le rôle du pathologiste consiste donc d’une part à évaluer la réponse histologique des MHCCR opérées après traitement d’induction. Ceci doit être réalisé au moyen d’un gradding valide et reproductible entre pathologistes prenant en compte l’ensemble des éléments pronostiques. Actuellement, les recommandations ne préconisent aucune classification par rapport à une autre (31,32). D’autres études sont nécessaires pour dégager la classification la plus adaptée. D’autre part, l’étude histologique des pièces de MH permet de préciser les éventuelles lésions hépatotoxiques et dans l’avenir d’en déterminer les facteurs prédictifs de réponse ou de résistance aux traitements par le billet de biomarqueurs.


LEGENDE DES FIGURES


Figure 1 : Réponse Majeure (TRG 2). Disposition des cellules résiduelles en périphérie. Fibrose prédominante (HEX25).



Figure 2 : Lésions hépatiques chimio-induites. Lésion vasculaire à type de syndrome d’obstruction sinusoïdale modéré (grade 2): Dilatation sinusoïdale systématisée au niveau des régions centrolobulaires (HEX25).


TABLEAUX

Tableau 1 : Répartition des cas selon le TRG


Tableau 2 : Répartition des lésions hépatiques chimio-induites.

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