La tunisie Medicale - 2017 ; Vol 95 ( n°02 ) : 97-102
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Summary

Introduction: Medullary thyroid carcinoma is a rare tumor accounting for less than 10% of thyroid neoplasm. This tumor is characterized by
important histological polymorphism which makes morphological diagnosis difficult and immunohistochemical study often necessary.


Objective: We aim to perform a retrospective review of clinical and pathological characteristics of medullary carcinoma. We will discuss the place
of immunohistochemistry in the positive diagnosis and as a prognostic factor.


Methods: patients with thyroid medullary carcinoma diagnosed in department of pathology at carcinologic institute between 1998 and 2013 were
retrospectively included. Clinic, radiologic and prognostic variables were assessed. Slides were reviewed for all the patients with confirmed
tumors.


Results: Twenty-seven patients with CMT were identified. The average age was 55 years with predominance of males. The average consultation
time was 16 months. The most common presentation symptom was a cervical lymph node.
Total thyroidectomy was performed in 23 patients. Tumor was nodular and unique in 22 cases. The average size was 2.1 cm. CMT was of mixed
type containing both medullary and papillary compound in four cases. Amyloid substance was present and abundant in 21cases. Positive staining
for calcitonin was observed in 16 cases. Distant metastasis or metastatic lymph nodes was observed in eight cases with an average period of
42 months. Radiotherapy was performed in fifteen cases and two patients received chemotherapy.


Conclusion: In the absence of amyloid deposits, immunohistochemical staining with calcitonin is useful to confirm the diagnosis. The prognosis
of this entity is more pejorative than papillary thyroid carcinoma.

Key - Words
Article

Introduction:
Le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) est un cancer rare qui se développe aux dépens des cellules C parafolliculaires thyroïdiennes responsables de la sécrétion de calcitonine (CT). Il représente 5–10 % des cancers de la thyroïde. Son incidence en pathologie nodulaire thyroïdienne se situe entre 1 et 2 % [1,2]. Il se présente sous deux formes: sporadique majoritaire et familiale dans près de 30 % des cas. Il s’intègre alors dans le cadre de la néoplasie endocrinienne multiple de type 2, affection héréditaire monogénique rattachée à des mutations germinales du gène RET [3,4].
Nous nous proposons dans ce travail d’étudier les caractéristiques cliniques, anatomopathologiques et évolutives du CMT, tout en discutant la place de l’immunohistochimie dans le diagnostic positif et sa valeur pronostique.


Méthodes :
Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique. Nous avons inclus tous les cas de carcinome médullaire de la thyroïde diagnostiqués dans le service d’immuno-histo-cytologie de l’Institut carcinologique Salah Azaiez de Tunis, durant une période de 15 ans, entre 1998 et 2013. Nous avons exclus tous les patients avec autres types histologiques de cancers de la thyroïde. Les patients non inclus dans l’étude sont ceux perdus de vue ou ayant un dossier perdu. Les données concernant les caractéristiques des patients, les modalités de prise en charge et l’évolution ont été collectées à partir de l’archive informatisé du service, des dossiers partagés de l’institut et des fiches de radiothérapie.
Les lames d’histologie ont été revues pour identifier toutes les caractéristiques anatomopathologiques. L’examen au microscope des lames a permis de préciser pour chaque cas l’architecture prédominante, le type et les caractéristiques cellulaires. La classification utilisée était celle de l’OMS 2004.
L’étude immunohistochimique a été réalisée de façon systématique pour 12 cas. Nous avons complété cette étude en incluant un large pannel d’anticorps pour sept cas. Toutefois, pour  les huit cas restants, les blocs n’ont pas été retrouvés vu qu’ils ne sont plus archivés. Les anticorps étudiés dans les 19 cas sont la calcitonine, l’antigène carcino-embryonnaire (ACE), la chromogranine A, la synaptophysine, l’enolase neurospécifique (NSE) et la thyroglobuline (Tg) (tableau 1).

Résultats :
Durant la période d’étude, nous avons recensé 27 cas de CMT à raison de deux nouveaux cas/an. Les caractéristiques clinico-épidémiologiques et anatomopathologiques de la série d’étude ont été résumées dans le tableau 2.  La moyenne d’âge de nos patients était de 55 ans (24 - 80 ans). Une  prédominance masculine a été notée avec un sex- ratio (H/F) de 1.45, 11 femmes pour 16 hommes. Le délai moyen de consultation était de 16 mois (15 jours à 3 ans). La circonstance de découverte la plus fréquente était une adénopathie cervicale (10 cas). L’examen clinique retrouvait un nodule thyroïdien unique dans 18 cas. Une atteinte bilatérale a été identifiée dans quatre cas. La taille moyenne des nodules était de 3 cm avec des extrêmes de 1 et 6 cm. Aucun patient n’avait de signes de dysthyroïdie, de névromes muqueux  ni de syndrome dysmorphique. La taille moyenne des nodules à l’échographie était de 26 mm (9 à 40 mm de grand axe).  Des adénopathies cervicales ont été objectivées dans 12 cas. Pratiquée chez neuf patients, la scintigraphie thyroïdienne avait montré un nodule froid dans huit cas et une fixation homogène du traceur dans un seul cas. La radiographie du thorax a objectivé une miliaire carcinomateuse chez un seul patient. Le scanner cervico-thoracique montrait un goitre multinodulaire avec une coulée d’adénopathie cervicale dans un cas; un goître plongeant avec des lésions pulmonaires d’allure secondaire dans deux cas; un goître plongeant avec envahissement de la trachée et de l’œsophage dans un cas; un nodule lobaire droit mal limité, des adénopathies cervicales droites et une lésion ostéolytique de D1 avec envahissement épidural chez un patient. La TDM abdominale a été réalisée chez 15 patients. Elle a objectivé des lésions hépatiques secondaires dans deux cas. Le dosage de la thyrocalcitonine en pré-opératoire et celui de l’ACE retrouvaient des taux élevés chez tous les patients. Six cytoponctions ont été réalisées dans notre série, deux étalements étaient hémorragiques, une en faveur de thyroïdite et trois évoquaient un lymphome.
A l’examen macroscopique, la tumeur se présentait sous forme de nodules dans 22 cas (81%).  Dans cinq cas, le processus tumoral infiltrait la pièce de thyroïdectomie ou de lobectomie dans sa totalité. Ces nodules étaient uniques dans 10 cas (45%) ; bifocaux dans quatre cas (19%)  et multiples dans huit cas (36%). Ils étaient lobaires droits dans huit cas (36%), lobaires gauches dans quatre cas (19%), isthmiques dans deux cas (9%) et intéressant  deux lobes dans huit cas (36%). Dans six cas, le nodule était localisé au niveau du tiers moyen du lobe thyroïdien. La taille des nodules variait  de 0,5 à 6 cm de grand axe avec une moyenne de 2.1 cm. Ils mesuraient moins de 1 cm dans  18% des cas (quatre cas), 1 à 3 cm dans 55% des cas (12 cas) et plus de 3 cm dans 27% des cas (six cas). L’examen extemporané a été pratiqué dans 25 cas parmi les 27 étudiés. On a conclu à un carcinome médullaire de la thyroïde dans 14 cas, une tumeur indifférenciée dans un cas, un nodule malin dans cinq cas. Cet examen  était non concluant dans cinq cas.
Histologiquement, les tumeurs étaient composées de lobules,  amas ou des massifs tumoraux évoluant dans un stroma endocrinoïde richement vascularisé. Dans quatre cas, un contingent papillaire minoritaire a été noté. Les cellules tumorales étaient souvent de grande taille, rarement de petite taille (quatre cas).  Les limites cytoplasmiques étaient  le plus souvent nettes. Les formes étaient variables. Elles étaient tantôt ovoïdes ou plasmocytoïdes, ailleurs  polygonales ou fusiformes (Figure 1). Les dépôts amyloïdes ont été notés dans 21 cas. L’index mitotique variait entre 5 et 14 mitoses / 10 grands champs au fort grossissement. Une nécrose tumorale a été retrouvée dans seulement 3 cas. Les emboles vasculaires ont été observées dans 4 cas. Concernant la classification des tumeurs selon pTNM. Quatre patients étaient classés stade pTII, 15 étaient de Stade pTIII, un cas pTIV A, quatre tumeurs étaient de stade pTIVC et deux de stade pT IV B.  Un seul cas était non classable car le diagnostic était fait sur biopsie.
L’étude immunohistochimique, la thyrocalcitonine a été pratiquée dans 19 cas et était positive dans 16 cas soit 84% des cas (Figure 2). L’antigène carcino-embryonnaire (ACE) pratiqué dans 19 cas était positif dans 15 cas soit 79% des cas. La chromogranine était positive dans 12 cas soit 63% des cas, la synaptophysine dans 6 cas (31%). L’enolase neuro-spécifique (NSE) était positive dans 10 cas soit 52% des cas. L’immunomarquage à la thyroglobuline (Tg) a montré un marquage intense dans les quatre cas renfermant un contingent papillaire alors que le contingent médullaire était négatif. Il était également négatif dans les CMT pur.
L’attitude thérapeutique consistait en une thyroïdectomie totale dans 23 cas et en une lobectomie chez deux patients. Un curage médiastino-récurrentiel bilatéral associé à un curage fonctionnel bilatéral a été pratiqué dans 20 cas, un curage fonctionnel bilatéral associé à un curage médiastinal dans un cas et un curage fonctionnel bilatéral dans un cas. Le nombre moyen de ganglion étudiés était de 40 ganglions (11 à 88 ganglions). Vingt quatre patients avaient des ganglions métastatiques.  Le nombre de ganglions métastatiques par patient variait entre 3 et 43 ganglions. Pour les cas sans métastases ganglionnaires, les tumeurs mesuraient respectivement 1cm, 3,5cm et 0,5cm avec une moyenne de 1,66 cm. Quinze patients ont eu une radiothérapie complémentaire. Deux patients ont reçu une chimiothérapie à base d’anthracyclines et de cisplatine. Une irathérapie a été pratiquée dans  deux cas à raison de deux cures de 100 mCi d’iode 131. Il s’agissait de formes mixtes. En post opératoire, le dosage de la calcitonine pratiqué chez seulement 14 patients   mettait en évidence des taux élevés chez neuf d’entre eux. Cette élévation était synchrone avec une rechute locorégionale ou métastatique. La survie sans progression dans notre série a été observée chez 12 patients avec une surveillance moyenne de 70,6 mois (12-168).  Huit patients ont eu des rechutes, après un délai moyen de 42 mois (2-84 mois) sous forme de métastases ganglionnaires ou à distance dont deux hépatiques et une pulmonaire. La survie sans récidive était de 40.6 mois (12 -168 mois). La survie globale était de 53,89 mois (Figure 3).

Discussion :
Le diagnostic de CMT repose sur un examen anatomopathologique soigneux dirigé par les éléments cliniques et paracliniques fournis par le chirurgien. Il n’y a encore pas de consensus pour la prise en charge de ces tumeurs. L’agressivité de cette tumeur rare  justifie l’intérêt de l’innovation diagnostique et thérapeutique dans ce domaine.
Dans ce travail nous avons dégagé les caractéristiques épidémiologiques et clinico-pathologiques de 27 cas de CMT diagnostiqués à l’institut carcinologique Salah Azaiez de Tunis. Notre étude est la première dans notre pays ayant étudié les CMT séparément des autres types de cancers thyroïdiens. Nos résultats rejoignent ceux de la littérature internationale. Cependant nous avons noté une différence par rapport au sexe de survenu. En effet, contrairement aux études publiées, nous avons trouvé une prédominance masculine. Par ailleurs, dans notre étude une enquête familiale n’a été menée que chez un seul patient et elle n’a pas montré de cas similaires.  D’autres parts, aucune étude génétique n’a été faite. Ainsi, la fréquence des formes familiales n’a pas pu être déterminée.
Le carcinome médullaire de la thyroïde est une tumeur rare qui représente 5 à 8% des tumeurs malignes de la thyroïde [1]. Sa rareté rend difficile l’étude de cette maladie et peu de données épidémiologiques sont disponibles [2]. Les taux d’incidence du CMT sont autour de 0.3/100 000 en France [3]. Le CMT peut survenir à tout âge avec une prédominance pour la quatrième et la sixième  décade. Les formes sporadiques semblent concerner des patients plus âgés [2,3]. Dans notre série, l’âge moyen était de 55 ans. Comme dans toute pathologie thyroïdienne, il existe une nette prédominance féminine. [4]. Cependant dans notre série, le sex- ratio (H/F) était de 1.45.
La carcinogenèse du CMT est encore mal connue. Certaines études ont confirmé la séquence hyperplasie des cellules C HCC, micro-carcinome et CMT alors que d’autres ne l’ont encore pas démontré [5, 6]
Sur le plan clinique, dans la forme sporadique le délai entre le premier symptôme et le diagnostic varie de quelques mois à plus de 10 ans, en moyenne 26 mois. La symptomatologie d’appel est avant tout cervicale, soit par la découverte d’une anomalie thyroïdienne (nodule unique ou multiple), soit par l’apparition de ganglions palpables [2,7]. La présence d’adénopathies cervicales palpables cliniquement  a été décrite dans 34% des CMT [2, 5, 7].
Dans notre série, on a objectivé des adénopathies cervicales chez 16 patients dont 12 étaient de siège jugulo-carotidien.
 Les formes familiales peuvent être découvertes soit de la même manière que les formes sporadiques soit à l’occasion de l’exploration d’un phéochromocytome ou d’une hyperparathyroïdie [6,7]. Le dosage de la calcitonine permet l’orientation diagnostique. C’est le marqueur biologique le plus spécifique (97%) et le plus sensible (70%) dans le diagnostic du CMT. Son élévation après injection de pentagastrine est associée soit à une HCC ou à un CMT. Son dosage permet le suivi postopératoire, la détection des métastases, et le dépistage précoce des sujets atteints dans une population à risque [7]. L’ACE (antigène carcinoembryonnaire) peut de façon inconstante être élevé. Il s’agit d’un marqueur non spécifique, il est un témoin de dédifférenciation du CMT et considéré comme  indicateur de mauvais pronostic [8]. Le diagnostic de certitude d’une forme familiale de CMT repose sur l'analyse moléculaire du gène RET mettant en évidence une mutation germinale. Cette analyse doit être réalisée systématiquement devant tout CMT y compris ceux de présentation apparemment sporadique [7]. Dans notre étude, une enquête familiale a été menée chez un patient et elle n’a pas montré de cas similaire. Aucune étude génétique n’a été faite.
Sur le plan cytologique, le diagnostic de CMT est difficile. Il faut toujours y penser devant une cellularité élevée avec polymorphisme cellulaire et monomorphisme nucléaire. [8, 9]. La sensibilité de la cytoponction en matière de  CMT varie de 46 à 63% [10]. Les raisons les plus fréquentes de l'échec de la cytoponction sont l’échantillonnage insuffisant [9]. Sur le plan macroscopique, le CMT dans sa forme sporadique est typiquement unilatéral, alors qu’il est  souvent multiple et bilatéral dans sa forme familiale. Il se présente comme un nodule ferme, blanchâtre, bien limité parsemé. Sa localisation caractéristique est la jonction du 1/3 supérieur et du 1/3 moyen des lobes thyroïdiens [11, 12]. Le diagnostic de CMT est posé  correctement dès l’examen extemporané dans 88 à 100 % des cas [13]. Histologiquement, il a une architecture trabéculaire ou massive, avec un polymorphisme cellulaire important et un monomorphisme nucléaire [14]. Le stroma est de type amyloïde. Ces dépôts sont observés dans 75% des cas. Ils sont parfois peu abondants, difficile à identifier. [14, 15, 16]. En l’absence de dépôts amyloïdes, le diagnostic de CMT doit toujours être validé par l’immunohistochimie. La CT est le marqueur le plus sensible et le plus spécifique. Cependant, la positivité de cet anticorps varie selon les études de 26% à 86% [18, 19]. Dans notre travail, 84% des tumeurs ont exprimé la CT.  D’autres marqueurs sont utiles au diagnostic des CMT tel est le cas de la chromogranine A, la synaptophysine et la NSE qui sont positifs dans 60 à 70% des CMT [14, 18].   L’ACE est exprimé dans 88 à 100% des tumeurs. Quant au P53 qui est une protéine suppresseur de tumeur décrite dans la plupart des néoplasies, les chercheurs ont montré que 40% des CMT l’exprime. Certains d’entre eux ont conclu que la P53 permet de distinguer les formes familiales des formes sporadiques. En effet, ils ont constaté que l’expression du P53 est observée dans moins de 10% des formes familiales et dans plus de 80% des formes sporadiques. Il pourrait donc être un argument immunohistochimique en faveur du diagnostic du type de CMT. Cependant, ces constations restent hypothétiques et ne sont encore pas applicables en pratique [18]. Par ailleurs, les CMT sont caractérisés par un index de prolifération élevé. En effet, 40% des tumeurs montrent une expression du Ki67 supérieur à 20%. Ceci est en faveur de l’agressivité de la tumeur [18].
Les critères histologiques de mauvais pronostic sont la présence de nécrose, la dédifférenciation, un index mitotique >1/25  champs au fort grossissement, la perte du stroma amyloïde et la présence de certains contingents cellulaires : squameux, oxiphyles, fusiformes ou encore malpighiens [17]. Les critères immunohistochimiques de pronostic péjoratif sont: une immunoréactivité franche de certains oncogènes comme c-myc, la diminution de la production de calcitonine (<50%) et l’absence de marquage de la CT avec positivité de l’ACE [16]. Quant aux critères génétiques de pronostic, le niveau de mutation sur le gène RET : l’exon 10 semble s’associer à une fréquence moindre de métastases à distance. La présence d’une mutation du codon 918 de l’exon 16 est un indicateur important de métastases. La survie à 10 ans en l’absence de cette mutation est de 90% versus 45% quand on la détecte [19]. L’évolution est marquée par la survenue de métastases ganglionnaires dans 9o % des cas. Ils sont fortement corrélés à la taille tumorale. Pour les  tumeurs de diamètre supérieur à 2,5 cm, les métastases ganglionnaires sont observées dans 98% des cas. La dissémination ganglionnaire cervicale intéresse 20 à 30 % des patients ayant un CMT de moins de 1 cm de diamètre, 50 % des patients avec tumeur de 1- 4 cm et jusqu’à 90 % des patients avec des tumeurs de plus de 4 cm de diamètre [2].  Par ailleurs, dix à 20% des patients sont métastatiques au moment du diagnostic. Les métastases sont souvent multiples et de petite taille. Elles concernent respectivement le poumon, l’os, le foie et le cerveau et  exceptionnellement le rein, la peau,  le pancréas et les seins [2].

Le traitement des CMT se base sur la thyroïdectomie  totale avec curage ganglionnaire étant donné la bilatéralité constante des lésions dans les formes familiales et dans 30 % des formes sporadiques [20].  Au cours de ces 25 dernières années, différents protocoles de chimiothérapies conventionnelles ont été évalués chez les patients atteints de CMT mais n’ont pas fait la preuve de leur efficacité. Un grand espoir est porté par une nouvelle classe de médicaments ciblés : les antityrosine kinases [21].
Le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a recommandé une radiothérapie externe adjuvante chez les patients avec un important envahissement extra-thyroïdien en résection R1 alors que l’American Thyroid Association a recommandé en 2009 une irradiation externe post-opératoire seulement en cas de résection R2 [22].
Les taux de survie à 5 et 10 ans après chirurgie sont respectivement de 85,7 et 78,4 % [23]. Ces taux masquent une grande variabilité individuelle. Les facteurs influençant péjorativement la survie sont : l'âge supérieur à 45 ans, le sexe masculin, le caractère sporadique du CMT, l'apparition dans le cadre d'une NEM 2B, le stade tumoral et la qualité de la résection chirurgicale, certains critères histologiques (invasion vasculaire, effraction capsulaire, pourcentage de l'immunomarquage à l'anti-CT) et une concentration d'ACE post-opératoire élevée [23].

Conclusion :
Le diagnostic de CMT repose sur un examen anatomopathologique soigneux dirigé par les éléments cliniques et paracliniques fournis par le chirurgien. Il n’y a encore pas de consensus pour la prise en charge de ces tumeurs. L’agressivité de cette tumeur rare  justifie l’intérêt de l’innovation diagnostique et thérapeutique dans ce domaine.

 

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