La tunisie Medicale - 2016 ; Vol 94 ( n°08 ) : 541-545
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Résumé

Résumé :
Prérequis : Les scores pronostiques sont un ensemble d’outils indispensables dans la prise en charge des syndromes myélodysplasiques.
Objectif : Identifier les facteurs pronostiques influençant la survie globale d’un échantillon de la population marocaine atteinte de syndromes myélodysplasiques.
Méthodes : Nous avons inclus l’ensemble des patients suivis pour un syndrome myélodysplasique dans le service d’hématologie clinique de l’hôpital militaire de Rabat (Maroc).
Résultats : Soixante quatorze patients ont été inclus. Le sexe ratio [H/F] était de 1,8. L’âge médian était de 65.5 ans. Le suivi médian était de 45 mois. Le caryotype était de bon pronostic chez 74% patients. En analyse univariée, les facteurs pronostiques influençant la survie globale sont l’âge (p=0.024), le caryotype médullaire (p=0.033), le taux de blastes médullaires (p=0.002), la dépendance transfusionnelle (p=0.002), le nombre de cytopénie (p=0.001), le taux de l’hémoglobine (p=0.009) et le taux des polynucléaires neutrophiles (p=0.003). En analyse multivariée le seul facteur pronostique influençant la survie globale de façon statistiquement significative était le caryotype médullaire (p=0.036). La dépendance transfusionnelle (p=0.072) et le taux de blastes médullaires (p=0.107) étaient proche de la signification. Les scores WPSS « WHO Prognostic Scoring System », IPSS « International Prognostic Scoring System » et RIPSS « Revised International Prognostic Scoring System » influencent la survie globale de façon statistiquement significative (p<0.001).
Conclusion : Notre étude confirme l’intérêt pronostique du caryotype médullaire et valide les trois scores pronostiques (WPSS, IPSS et RIPSS) dans la prédiction de la survie globale des patients marocains atteints d’un syndrome myélodysplasique.

Mots Clés
Article

Introduction :
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un groupe hétérogène d’hémopathies myéloïdes de pronostic différent. Les scores pronostiques représentent un outil indispensable pour une prise en charge thérapeutique optimale et adaptée au risque. Les scores les plus utilisés sont le WPSS « WHO Prognostic Scoring System » [1], l’IPSS « International Prognostic Scoring System » [2] et plus récemment le RIPSS « Revised International Prognostic Scoring System » [3]. Ces trois scores permettent de prédire la survie globale (OS) ainsi que le risque de transformation en leucémie aigue des patients atteints de SMD [1-3]. En plus des facteurs constituants ces scores, d’autres facteurs pronostiques indépendants ont été identifiés comme l’âge, le score « Eastern Cooperrative Oncology Group » (ECOG), le taux de ferritine [4], de la beta2microglobuline [3] et de la lacticodéshydrogénase (LDH) [5].
L’objectif de notre étude est d’identifier les facteurs pronostiques influençant la survie globale d’un échantillon de la population marocaine atteinte de SMD.

Méthodes :
Il s’agit d’une étude rétrospective, monocentrique, réalisée dans le service d’hématologie clinique de l’hôpital militaire d’instruction Mohammed V (HMIMV) de Rabat au Maroc. Nous avons inclus l’ensemble des patients suivis pour un SMD selon la classification OMS 2008 [6]. Les conditions d’inclusion sont la disponibilité des données nécessaires au calcul des trois scores pronostiques (IPSS, WPSS et R-IPSS) ainsi que la date de la dernière consultation ou du décès. Les autres données recueillies sont l’âge, le score ECOG, le taux de LDH et les traitements reçus.
Le SMD a été défini selon les critères morphologiques de la classification OMS 2008 (taux de blastes <20%). Les SMD secondaires ont été exclus de l’étude. Les anomalies cytogénétiques ont été classées en groupes pronostiques selon la classification de Schanz et al. [7]. Les patients n’ayant pas de besoins transfusionnels sont ceux qui n’ont pas été transfusés pendant au moins 8 semaines.
Particularité de l’échantillon étudié par rapport à la population marocaine (biais de recrutement): Le service d’hématologie clinique de l’HMIMV prend en charge les militaires et les familles de militaires. Il existe donc une prédominance masculine des patients recrutés. Tous les patients ont une couverture médicale à 100% contrairement au reste de la population marocaine.
Analyse statistique : La survie globale (OS) est définie par le temps écoulé entre le jour du diagnostic et le jour de la dernière consultation ou du décès. La différence de survie a été calculée en utilisant le test log-rank en univariée et la régression de Cox en multivariée. L’intervalle de confiance (CI) a été estimé à un degré de 95%. Afin de déterminer quel score pronostique (WPSS, IPSS ou RIPSS) avait le meilleur pouvoir de prédiction de l’OS, nous avons comparé deux par deux leur rapport de vraisemblance. On accepte un p<0.05 comme différence statistiquement significative. Tous les tests statistiques ont été réalisés par le programme SPSS.

Résultats :
Sur un total de 103 patients suivis pour un SMD, nous avons inclus 74 patients. Les 29 autres patients ont été exclus par manque de données. L’ensemble des caractéristiques cliniques, biologiques et thérapeutiques sont détaillés sur les tableaux 1, 2 et 3 respectivement.

Tableau 1 : caractéristiques cliniques de la population étudiée.

Tableau 2 : caractéristiques biologiques de la population étudiée.

Tableau 3 : Dépendance transfusionnelle et traitement reçus par la population étudiée.

Le sexe ratio [H/F] était de 1,8. L’âge médian était de 65.5 ans. Le suivi médian était de 45 mois. La moitié des patients (54%) avaient une cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (RCDM) et la majorité (74%) avaient un caryotype de bon pronostic selon la classification de Schanz et al [7]. En analyse univariée les facteurs pronostiques influençant la survie globale sont l’âge (p=0.024), le caryotype médullaire (p=0.033), le taux de blastes médullaires (p= 0.002), la dépendance transfusionnelle (p= 0.002), le nombre de cytopénie (p=0.001), le taux de l’hémoglobine (p=0.009) ainsi que le taux des polynucléaires neutrophiles (p=0.003). Le score ECOG (p=0.09) et le type de SMD (p=0.066) n’était pas des facteurs statistiquement significatifs. En analyse multivariée, le seul facteur pronostic qui influençait la survie globale de façon statistiquement significative était le caryotype médullaire (p = 0.036). La dépendance transfusionnelle (p=0.072) ainsi que le taux de blastes médullaires (p=0.107) était proche de la signification (tableau 4).

Tableau 4 : analyse univariée et multivariée concernant les facteurs pronostiques influençant la survie globale de l’échantillon étudiée.

Tableau 5 : répartition des patients selon les scores pronostiques WPSS, IPSS et R-IPSS.

Ensuite nous avons classé les patients selon les scores pronostiques WPSS [1], IPSS [2] et RIPSS [3] et nous avons réalisé une analyse multivariée sur chaque score pronostique séparément, en rajoutant les facteurs suivants : l’âge, le score ECOG et le taux de LDH. Les trois scores pronostiques influencent la survie globale de façon statistiquement significative avec un p globale inférieur à 0.001 (tableau 5 et figure 1). La comparaison entre les 3 scores pronostiques (deux par deux) selon leur « –2log vraisemblance » et leur rapport de vraisemblance ne montre pas de différence statistiquement significative dans la prédiction de la survie globale (p > 0.5).

Figure 1 : courbe de survie globale selon les scores WPSS « WHO Prognostic Scoring System » (A), IPSS « International Prognostic Scoring System » (B) et RIPSS « Revised International Prognostic Scoring System » (C). Overall survival according to the (A) WHO Prognostic Scoring System (WPSS), (B)nInternational Prognostic Scoring System (IPSS) and (C) Revised International Prognostic Scoring System (RIPSS).


Discussion :
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un groupe hétérogène d’hémopathies clonales. Ils sont caractérisés par une moelle hyper ou hypo cellulaire et des anomalies qualitatives (dysmyélopoïèse) et quantitatives (cytopénies) de la lignée myéloïde [8]. Leurs pronostics est très variable : de la simple cytopénie minime sans retentissement sur la qualité de vie à une pathologie gravissime et rapidement mortelle [9]. Durant ces dernières années un effort considérable a été fourni à la recherche des facteurs pronostiques pouvant prédire l’évolution des SMD.
Comme dans l’étude de Greenberg et al. qui a permis de valider le score RIPSS [5] nous avons exclu les SMD secondaires qui ont un mauvais pronostic mais contrairement à cette étude nous n’avons inclus que les patients qui répondent à la définition du SMD selon la classification OMS 2008 [6] (les patients ayant un taux de blastes supérieur à 20% ont été exclus). Nos critères d’inclusion sont les mêmes que ceux utilisés par l’étude italienne multicentrique du « Gruppo Romano Mielodisplasie » et qui a montré la supériorité du score RIPSS par rapport à l’IPSS et au WPSS dans la prédiction de la survie globale et le risque de transformation en leucémie aigue [10]. Comparativement à ces deux études, notre échantillon comporte une population plus jeune (65 ans versus 71 ans) [3,10]. La prédominance masculine (65%) est biaisée par notre mode de recrutement (population militaire). Certaines caractéristiques de notre échantillon sont similaires à celles de l’étude italienne [10] : nos patients sont souvent en bon état général, le caryotype médullaire est de bon pronostic dans 72.8% des cas (versus 77%) et les patients sont dépendants de la transfusion dans 52.7% des cas (versus 58%). Par contre, le taux d’anémie réfractaire est plus faible dans notre échantillon (6% versus 29%) [10] alors que les cytopénies réfractaires avec dysplasie multilignée (CRDM) représentent plus de la moitié des cas (54%). Par rapport à l’étude de Greenberg et al. (à l’origine du RIPSS) [3], notre échantillon comporte moins de patients de mauvais pronostic quel que soit le score utilisé. Cette particularité peut s’expliquer par une différence dans nos critères d’inclusion : contrairement à Greenberg et al. nous n’avons pas inclus les patients porteurs d’une anémie réfractaire avec excès de blastes transformée (AREBt). Selon la classification OMS 2008, cette entité a été incluse dans les leucémies aigues secondaires à un SMD [6]. L’étude italienne qui avait utilisé les mêmes critères d’inclusion que notre série retrouve cette même particularité [10].
Schématiquement, trois groupes de facteurs pronostiques composent les scores WPSS, IPSS et RIPSS. Le caryotype médullaire est inclus dans le calcul des 3 scores. La dépendance transfusionnelle est présente dans le WPSS [1]. Celle-ci est remplacée par le nombre de cytopénie dans l’IPSS [2] et par le taux d’hémoglobine, de plaquettes et de polynucléaires neutrophiles dans le RIPSS [3]. Enfin, l’IPSS et le RIPSS prennent en compte le taux de blastes médullaire alors que le WPSS inclus le type de SMD selon la classification franco-américano-britannique (FAB) [1-3]. Concernant notre étude, l’analyse multivariée a confirmé l’intérêt du caryotype médullaire comme facteur pronostique prédisant l’OS. Il est d’ailleurs le seul facteur influençant l’OS de façon statistiquement significative (p = 0.036). Le taux de blastes et la dépendance transfusionnelle occupent la deuxième place en termes d’importance avec un « p » proche de la signification, à 0.107 et 0.072 respectivement.
Le score R-IPSS aurait un meilleur pouvoir de prédiction de la survie globale et du risque de transformation en leucémie aigue [3,10]. Toutefois, une étude récente de l’«International Working Group for Prognosis in Myelodysplasia» réalisée sur 5326 patients a démontré la forte corrélation entre le R-IPSS et le WPSS utilisant la nouvelle classification cytogénétique [11]. Dans notre cas, le « p » globale des trois scores pronostiques est très significative en analyse multivariée (p<0.001). Par contre, la comparaison entre les trois scores pronostiques ne relève pas de différence statistiquement significative dans leur pouvoir de prédiction de l’OS.
Nos résultats doivent être interprétés avec prudence vu le faible nombre de patients inclus (n=74) par rapport à l’étude de Greenberg et al. (n=7012) [3] et l’étude du « Gruppo Romano Mielodisplasie » (n=380) [10].

Conclusion :
Notre étude confirme l’intérêt pronostique du caryotype médullaire et valide les scores WPSS IPSS et RIPSS dans la prédiction de la survie globale des patients marocains atteints de syndromes myélodysplasiques.

Références
  1. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2007; 25:3503-3510.
  2. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89:2079-2088.
  3. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120:2454-2465.
  4. Shenoy N, Vallumsetla N, Rachmilewitz E, Verma A, Ginzburg Y. Impact of iron overload and potential benefit from iron chelation in low-risk myelodysplastic syndrome. Blood 2014; 124(6):873-81.
  5. Moon JH, Kim SN, Kang BW, et al. Predictive value of pretreatment risk group and baseline LDH levels in MDS patients receiving azacitidine treatment. Ann Hematol 2010; 89(7):681-9.
  6. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia, rationale and important changes. Blood 2009; 114:937-951.
  7. Schanz J, Tüchler H, Solé F, et al. New comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelodysplastic syndromes (MDS) and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an international database merge. J Clin Oncol 2012; 30:820-829.
  8. Germing U, Kobbe G, Haas R, Gattermann N. Myelodysplastic syndromes: diagnosis, prognosis, and treatment. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(46):783-90.
  9. Raza A, Galili N. The genetic basis of phenotypic heterogeneity in myelodysplastic syndromes. Nat Rev Cancer 2012 ; 12:849-859.
  10. Voso MT, Fenu S, Latagliata R, et al. Revised International Prognostic Scoring System (IPSS) predicts survival and leukemic evolution of myelodysplastic syndromes significantly better than IPSS and WHO Prognostic Scoring System: validation by the Gruppo Romano Mielodisplasie Italian Regional Database. J Clin Oncol 2013; 31(21):2671-7.
  11. Della Porta MG, Tuechler H, Malcovati L, et al. Validation of WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) for myelodysplastic syndromes and comparison with the revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R). A study of the International Working Group for Prognosis in Myelodysplasia (IWG-PM). Leukemia 2015; 29(7):1502-13.
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